【NF资讯】NF1儿童的健康监督（连载三）

泡泡家园神经纤维瘤病关爱中心 2020-05-26 已编辑投诉编辑记录

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原创/NF资讯/暖心科普

第3期

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NF1骨骼生长

NF1 相关的骨骼异常包括大头畸形，身材矮小和骨质疏松以及局部骨发育异常。大头畸形和相对大头畸形（即头部尺寸比身高大得多）通常不需要特殊的随访。先天性脑积水在NF1中并不常见，但可发生因为导水管狭窄的后天性脑积水。大约1/3的儿童出生后生长迟缓，青春期生长突增略减少。身高增长速度在儿童期对男女来说都是正常的，还可以找到专门针对 NF1儿童的身高增长图。

相对大头畸形和矮小的病因尚不清楚。一些儿童对生长激素疗法治疗矮小有反应。尽管在接受生长激素治疗的患者中未观察到短期肿瘤诱导，但如果用生长激素疗法治疗，雪旺细胞中胰岛素样生长因子受体的存在与长期诱导肿瘤有关。NF1 中的生长激素疗法是谨慎实施的，通常只适用于生长速度较慢且有记录的低生长激素刺激试验结果（即 0.5 ng / mL）的人群。NF1患儿在儿童期的生长速度加快或身材高大，伴或者不伴性早熟均应评估其视神经或下丘脑-垂体轴的相关神经胶质瘤（OPGs）。四肢的不均衡增长（包括下肢不等长）一般与丛状神经纤维瘤引起局部骨生长加速和软组织肥大有关。

儿童骨质疏松症在NF1中很常见，但骨折的风险仅略有增加。骨质疏松的病因尚不清楚，尽管可能与肌肉骨骼强度下降和神经肌肉协调性差，导致骨骼重塑降低有关。NF1患儿血清（25-羟胆钙化醇）维生素 D 浓度不足的患病率较高，维生素 D 会调节钙和磷的骨代谢（在骨骼沉积中很重要）。定期评估维生素 D 的浓度，特别是在较高纬度地区、没有食物强化维生素D 的文化以及阳光照射较少的儿童中，有助于确定补充维生素 D 的必要性和剂量。

一些独特的骨骼表现是NF1诊断标准的一部分（蝶骨翼发育不良，营养不良性脊柱侧凸和长骨发育不良).尽管每一种都相对不常见，NF1患儿中发病率少于 10％的，但每一种都可能导致严重的病状，因此需要进行仔细的监视。这些骨骼异常表现为局灶性表现，通常为单侧或累及脊柱短节段。蝶骨翼发育不良是先天性的，至少一半病例发生同侧眶周丛状神经纤维瘤。长骨发育不良（尤其是胫骨），在X 线片上定义为皮质增厚伴髓腔狭窄，有或没有囊肿，通常出现在婴儿晚期（图 6)。这种发育不良可进展为骨折，骨愈合不良，导致假关节。因此，建议胫骨前弯曲的儿童在开始走路之前进行胫骨 X 光检查。先天性胫骨假关节的患儿中，三分之二以上患有 NF1。

图 6 左胫骨前弯（注意皮质增厚，髓质变窄，靠近前弯弓段，腓骨也弯曲）

除了通常在青春期早期出现的典型脊柱侧弯外，NF1患儿可能有营养不良性脊柱侧弯（图 7），这是一个短节段，锐角弯曲与潜在的椎体和肋骨异常有关，有时与邻近的丛状神经纤维瘤有关。营养不良性脊柱侧弯的特异特征包括椎体扇形，肋骨铅笔样变，横突纺锤样变以及一个或多个椎体楔形变。这种情况一般出现在儿童早期，并在几年内迅速进展，生长期需要使用脊柱矫治器进行手术干预，直到可以进行明确的脊柱融合为止。其他独特的局灶性骨骼表现包括股骨远端或胫骨近端非骨化性纤维瘤，颅骨缺损，颌骨巨细胞瘤和骨化性骨膜下血肿。

图 7 NF1患者的营养不良性脊柱侧弯

（左侧的图像显示了脊柱的计算机 X 线断层扫描重建，显示锐角后凸畸形）

（右图来自同一位患者，在脊柱畸形区域显示出较大的椎旁丛状神经纤维瘤）

约1/3 NF1患者发生胸壁畸形，如漏斗胸或鸡胸;这种表现与其他 RAS 病（主要是Noonan 综合征）重叠。丛状神经纤维瘤，尤其是头皮神经纤维瘤邻近生长可能会发生局部骨侵蚀和/或骨发育异常（蝶骨翼发育不良）。也可能出现牙齿异常和龋齿增加。

骨骼特征摘要和建议

A:一般骨骼特征

以下是关于一般骨骼特征的总结：

大头畸形通常是良性的；

身材矮小可能需要转诊内分泌科;

加速生长和/或青春期早期表明下丘脑肿瘤转诊至内分泌学和脑MRI；

儿童NF1经常发生骨质疏松和维生素 D 不足。

特定骨骼特征

以下是有关特定骨骼特征的摘要：

蝶骨发育不良常与单侧眶周丛状神经纤维瘤有关；

营养不良性脊柱侧弯和长骨发育不良需要临床监测和早期转诊骨科

非骨化性纤维瘤，眼睑异常和颅骨缺损通常不需要干预。

B:其他医疗并发症

大约三分之一的NF1患者会出现医疗并发症。但随着临床表现的特异性和NF1的进展性，在确诊后，尤其是在年轻时无法判断预后。NF1并发症发生率因研究而异，主要是因为年龄因素和专科转诊选择偏差，而且由于诊断标准的使用不一致和影像检查的使用不同。并发症的发生率通常被高估，因为大多数研究涉及医院或转诊的患者。

图 8 多个Lisch 结节（虹膜错构瘤）（周围聚集在 3:30和8:30方向之间）

血管

NF1 与多种先天性心脏异常，血管狭窄和动脉瘤以及脑血管病变有关。NF1血管病变可累及大小不同的血管，从小小动脉到主动脉，在许多情况下，仍无症状。肾动脉狭窄，伴有或不伴肾内动脉病变，是症状性血管病变的最常见部位，可能是 NF1儿童高血压的重要原因。NF1的儿童和青少年的高血压患病率高于普通人群，通常与血管病变（肾动脉狭窄，主动脉狭窄和缩窄）有关。

真实患病率可能低于基于专科门诊的患者的研究报告，但仍需要定期评估NF1患者的血压。

原发性高血压也在青少年NF1患者的多发并。儿科年龄组的高血压检查应包括主动脉和肾动脉的多普勒超神检查，肾动脉造影或磁共振血管造影。

先天性心脏病在NF1患者中的发生率高于一般人群中。在大型国际NF1数据库中报告的频率为 2％。肺动脉瓣狭窄是迄今为止最常见的先天性心脏缺陷。其他心脏畸形包括房间隔缺损，室间隔缺损，主动脉缩窄，法洛四联症，二尖瓣脱垂和肥厚型心肌病。

先天性心脏畸形和肥厚型心肌病可能多见于NF1缺失较大的患者。有心脏杂音的儿童或NF1位点微缺失的儿童应进行心脏检查和超声心动图检查。目前尚不清楚是否需要进行超声心动图检查所有NF1患者，但是有必要对大片段缺失的患者进行评估。

经颅脑 MRI 或磁共振血管造影检查过的NF1患儿中，发现2.5％至 6％可见脑血管异常。最常见的是狭窄病变，特别是颈内动脉，大脑中动脉或大脑前动脉，虽然也可见动脉瘤但病变可能保持稳定和无症状，随着时间的推移也可能发生进行性狭窄，导致中风和局灶性神经系统体征的风险增加。Moyamoya 综合征是颈内动脉进行性狭窄并伴有迂曲动脉侧支循环形成，尤其是那些有头颅放疗史的患者。NF1脑血管疾病的预后可通过使用抗血小板药物（如阿司匹林）和对进展性病变的血运重建术得到改善改善。由于存在Moyamoya综合征的风险，NF1患儿应尽可能避免脑部放疗。

血管并发症的总结和建议

关于血管并发症的总结如下：

对新生儿检查应注意先天性心脏畸形（如肺动脉狭窄）的风险增加。转诊心脏科考虑进行超声心动图检查应基于临床检查。

血压至少应每年监测一次。

持续性高血压需要评估包括肾动脉在内的大血管。

Moyamoya 综合征对血运重建手术反应良好，但即使手术成功，患者应在神经外科医生指导下继续接受预防性阿司匹林治疗，甚至在成功手术后的神经外科医生。

神经影像学是一种选择基线研究，对于表 3 中列出的体征和症状是强制性的。

NF1胃肠道

NF1 患儿常见于便秘和胃中腹痛。最近的一项研究表明，一小群患有NF1患儿有30%符合便秘的诊断标准，包括直肠直径增大。饮食控制和温和的粪便软化剂（例如聚乙二醇）的管理通常会有所帮助。有报道腹型偏头痛作为NF1患儿发作性腹痛的原因，可能比腹痛解剖学原因更为常见。用偏头痛药物如普萘洛尔和赛庚啶治疗可能会有帮助。累及肠系膜或腹膜后的丛状神经纤维瘤仅是腹痛、呕吐和腹部肿块的罕见来源。肠息肉偶有发生，病理符合神经纤维瘤或神经鞘瘤。胃肠道间质瘤（GIST）是小肠的良性肿瘤，可导致NF1患者的胃肠道出血和腹痛。GIST 在儿童时期罕见，对酪氨酸激酶抑制剂无反应，而一般人群中发生的某些 GIST则可通过这些药物进行治疗。

消化道并发症的总结和建议

关于胃肠道并发症的总结如下：

NF1 患儿便秘很常见的，治疗与其他患儿没有区别。

NF1 患儿中腹部腹痛较为常见，应考虑腹偏头痛为可能的原因。腹部肿瘤是较少见的腹痛原因。

NF1医疗之家与转型

基础医生对于NF1患儿非常重要。除了基础医疗的广泛原则外，针对NF1 的医疗、发育和行为问题的监测计划也很重要，尤其是在儿童时期。确定适当的转诊给儿科医学专科医生对于优化治疗也很重要。本文的多个部分以及表4中概述了卫生监督指南。转诊和协调基于社区的服务，尤其是教育和行为服务必须与社区协调。与儿科医学专科医师和计划的合作，尤其是遗传学，神经病学，眼科，骨科，肿瘤学和皮肤科，在区域转诊中心不断进行，对基础医生和家庭可能会有帮助。

NF1 是终生性疾病，某些并发症更可能在该疾病的成年人中发生。其中包括许多与肿瘤相关的并发症，从生活质量问题到可能的危及生命的并发症。NF1的成人因为与该疾病相关的认知特征也可能继续面临社会和职业挑战。对年轻人应继续提供医疗和社会心理支持。美国儿科学会就如何为所有患者规划和执行更好的医疗保健过渡提供了详细的指南，包括分步算法。 NF1的患者在从儿童到成人的转变过程中，可避免在护理方面的差距中获益。NF1未来：NF1的医疗前景
引起NF1各种并发症的机制逐渐被揭示，这促进新的治疗方法的发展。例如靶向NF1基因产物调控的Ras信号机制的药物或介导对肿瘤形成重要的细胞间的通讯分子，临床前研究和人类临床试验大部分正在进行中，通过使用最初开发用于治疗涉及异常细胞信号传导的其他疾病（如癌症）的药物。针对NF1各种特征的药物治疗可能会越来越多；临床试验可以通过ClinicalTrials.gov 和儿童肿瘤基金会（ ctf.org)这样的来源来获得有关当前治疗方法的最新信息。对于 NF1的患者及其家人来说，这是一个充满希望的时代，未来几年将有显著改善生活质量和健康的新疗法出现。儿科医生通过识别可能导致确诊的体征和进行适当的监测，在改善结局方面发挥关键作用。目前还有潜在的新疗法，主要针对NF1的肿瘤相关方面，因为正在临床试验中而尚未成为标准临床实践的一部分。未来努力促进系统性循证实践将受益的几个关键领域包括：最佳眼科，骨科和神经心理学评估。同样，需要更多数据来确定是否以及何时通过全身或局部 MRI对肿瘤常规监测。