摘要：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是一种非动脉硬化、非淀粉样变的遗传性脑动脉病[1]。本病虽为最常见的单基因突变遗传性脑部小动脉病变，但其确切的发病率尚未确定。NOTCH3基因突变导致其编码的蛋白质发生变异、交联、多聚化并沉积于脑部小动脉壁，造成其结构和功能异常，临床表现为反复脑部小血管梗死或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)、渐进性认知功能下降、先兆性偏头痛和精神障碍，MRI可见多发性腔隙性脑梗死和广泛性脑白质病变，常波及颞前叶和外囊[2]。近20年来，有关CADASIL的遗传学、发病机制、临床表现及诊断技术等方面的研究已取得巨大进展，但许多相关的重要问题并未完全阐明并不断有新的发现，例如NOTCH3基因的突变方式与位点、基因表型与临床表型的关系、诊断流程的优化、致病机制的深度研究和新发现、新治疗靶点和概念的探索。这里我们讨论的是最近研究关注的CADASIL疾病进展的潜在生物标志物[3]。
铁主要以铁蛋白或含铁血黄素的形式储存在大脑中，对于大脑的正常功能至关重要，并且在各种细胞功能（包括髓鞘生成、神经递质合成、氧气转运和线粒体呼吸）中起关键作用[4]。但是，含铁分子的积累主要发生在大脑中的深灰质中，据报道这是某些中枢神经系统疾病的生物标志物，尤其是脑血管疾病[5]。之前研究表明铁沉积可能容易引起白质损害的小血管疾病，但结论尚存在争议。2020年6月，stroke上发表文章定量评估了CADASIL患者深灰质中铁沉积及其与患者临床特征的相关性[3]。指出深灰质中过多的铁沉积可能不仅是新发现的CADASIL患者核磁共振成像特征，而且可能是CADASIL疾病严重程度的潜在生物标志物。
研究人员招募了39例经基因分析或皮肤活检证实的CADASIL患者，另有30例年龄、性别相匹配的人作为健康对照。所有参与者接受简易精神状态检查（MMSE）、改良Rankin量表（mRS）评分和脑部7.0T磁共振成像检查，以上结果可以显示患者颅内白质病变负荷、脑小血管病（SVD）评分和可以评估含铁物质的磁敏感成像。研究人员选择尾状核、壳状核、苍白球、丘脑、黑质和红核等深灰质区进行分析。并且对以上结果进行统计分析。
结果显示，与健康对照组相比，CADASIL组的患者尾状核、壳核、丘脑、黑质和红核的铁沉积显著增加，并且尾状核、壳核和丘脑的铁沉积与CADASIL患者的临床特征和MRI评估的疾病严重程度呈正相关。关于深部灰质中铁沉积与MRI显示的病变之间的关系，目前只有三篇文章对此展开探讨了颅内深部灰质铁沉积在MRI显示白质异常中的作用，并且结论存在一定矛盾。两项研究表明，深部灰质中铁沉积的增加与缺血性白质疾病无关[6,7]，而另一项研究表明，铁沉积可能是小血管病导致脑白质损害的指标[8]。尽管本项研究无法证明深灰质中的铁沉积在白质异常中起直接作用，但是结果显示深灰质中的铁沉积与白质异常之间存在显著正相关，这表明在一些深灰质区域中具有较高水平铁沉积的CADASIL患者更容易出现严重的白质异常。但是仍然需要进一步的研究以确定深层灰质铁沉积在CADASIL患者的白质病变中的作用。
研究同时发现基底神经节区域（包括尾状核、壳核和丘脑）的铁沉积增加与患者异常的mRS评分显着相关。这表明基底神经节中过多的铁沉积有可能加重CADASIL患者的临床症状。在调整了年龄和疾病持续时间后，丘脑的铁沉积与异常mRS评分的独立相关性进一步证明了这一点。考虑到深灰质敏感性的增加与临床症状严重性之间的显著相关性，深灰质中铁的过量沉积可能不仅是CADASIL患者头颅MRI的新特征，也可能代表了CADASIL严重程度。
此外，研究指出患有认知障碍的CADASIL患者的壳核铁沉积显著高于没有认知障碍的患者，并且壳核的铁沉积与MMSE评分呈负相关。因此在壳核中过量铁沉积可能代表了CADASIL患者认知功能的潜在生物标志物，在调整年龄后，壳核的铁沉积与MMSE评分之间存在独立的相关性。这表明壳核中的铁沉积可能与导致CADASIL患者认知障碍的潜在机制有关。其他研究也发现轻度皮层下血管性认知障碍患者右海马或右壳核中的铁沉积与反映记忆力、语言功能或注意执行功能的得分之间存在相关性[5]。研究还发现右尾状核和右脑的铁沉积之间具有相关性[9]。但是有一项研究表明，壳核和尾状核的铁沉积增加与认知功能障碍的严重程度之间没有相关性[10]。因此，铁沉积是否与CADASIL的发病机制相关，或确与认知障碍相关，需要在更大样本量的临床试验中进行验证。
铁可能通过大脑中铁调节功能失调而在组织中积累。因此，还有一种可能是CADASIL患者中源自异常血管（即毛细血管）的脑微出血导致了顺磁性含铁血黄素产生，组织中清除这些含铁血黄素不及时导致异常铁沉积。由NOTCH3突变产生的二硫键错误连接的蛋白质聚集体可能对血管平滑肌细胞和脑血管内皮细胞具有毒性作用。这会导致错误折叠的蛋白质在血管壁中聚集。错误折叠的蛋白质的过表达加剧了细胞内铁的聚集。此外，铁离子可能还会与错误折叠蛋白质带负电荷的C末端相互作用，从而加速其聚集。铁的氧化还原反应也促进了错误折叠的蛋白质的寡聚化。错误折叠的蛋白质的异常聚集可导致CADASIL患者颅内氧化应激反应。此外，铁离子与过氧化氢相互作用形成反应性羟基自由基时过量的铁也会引起氧化应激，因此，CADASIL患者中观察到的深灰质过量的铁沉积可能有助于氧化应激过程。然而，CADASIL患者铁沉积的潜在机制仍不清楚。
这项研究仍然有几个局限性。CADASIL病例数较少，导致不完全匹配，召回偏见和确定因果关系的困难等。鉴于严重残疾患者去医院不便，因此可能存在选择偏倚。因此，需要进一步的研究来确认CADASIL患者深灰质中铁的沉积增加。
参考文献：
1.Chabriat H,Joutel A,Dichgans M,et al.CADASIL[J].Lancet Neurol,2009,8:643-653.
2.Hedera P,Friedland RP.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy:study of two American families with predominant dementia[J].J Neurol Sci,1997,146(1):27-33.
3.Sun CY,Wu Y,Ling C,et al.Deep Gray Matter Iron Deposition and Its Relationship to Clinical Features in Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Patients:A 7.0-T Magnetic Resonance Imaging Study[J].Stroke,2020,51(6):1750-1757.
4.Zecca L,Youdim MBH,Riederer P,et al.Iron,brain ageing and neurodegenerative disorders[J].Nat Rev Neurosci,2004,5:863-873.
5.Sun YW,Ge X,Han X,et al.Characterizing brain iron deposition in patients with subcortical vascular mild cognitive impairment using quantitative susceptibility mapping:a potential biomarker[J].Front Aging Neurosci,2017,9:81.
6.Liu Y,Liu J,Liu HY,et al.Investigation of cerebral iron deposition in aged patients with ischemic cerebrovascular disease using susceptibility-weighted imaging[J].Ther Clin Risk Manag,2016,12:1239-1247.
7.Gattringer T,Khalil M,Langkammer C,et al.No evidence for increased brain iron deposition in patients with ischemic white matter disease[J].Neurobiol Aging,2016,45:61-63.
8.Hernández MV,Allerhand M,Glatz A,et al.Do white matter hyperintensities mediate the association between brain iron deposition and cognitive abilities in older people?[J].Eur J Neurol,2016,23:1202-1209.
9.Liu C,Li CM,Yang J,et al.Characterizing brain iron deposition in subcortical ischemic vascular dementia using susceptibility-weighted imaging:an in vivo MR study[J].Behav Brain Res,2015,288:33-38.
10.Moon Y,Han SH,Moon WJ.Patterns of brain iron accumulation in vascular dementia and Alzheimer’s dementia using quantitative susceptibility mapping imaging[J].J Alzheimers Dis,2016,51:737-745.
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