马长生教授：房颤2021年度进展盘点

阵发性房颤一线治疗消融还是药物？

过去十年是房颤导管消融器械技术不断改进、例数不断增长的十年。

与之相应，越来越多的研究表明，房颤患者消融后症状改善，房颤负荷显著下降。

但此前发表的主要随机对照试验（RCT）入选标准多为抗心律失常药物治疗失败的患者。

因此，欧洲心脏病学会（ESC）指南仍推荐抗心律失常药物不能控制症状或药物不耐受的患者选择导管消融（I类推荐，A级或B级证据，取决于房颤类型和风险因素等）。

关于导管消融治疗能否作为一线治疗手段，2020年ESC房颤指南建议：

不论是阵发性还是持续性房颤，导管消融治疗可作为一线治疗手段，但证据等级不高（Ⅱ类推荐，B级证据）。

然而，2021年在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）和《欧洲心脏起搏与电生理杂志》（Europace）上发表的三项RCT提示：

对于阵发房颤患者，导管消融显著优于抗心律失常药物治疗。

EARLY-AF、STOP AF和Cryo-FIRST研究的设计非常相似。三项研究均纳入未予抗心律失常治疗的阵发性房颤患者，随机分至导管消融组和抗心律失常药物（AAD）治疗组，随访1年，观察术后3个月有无房性心律失常事件发生。

其中STOP AF和Cryo-FIRST研究随访期间通过定期完善12导联心电图或24小时动态心电图（Holter）以及每周电话监测记录终点事件，而EARLY-AF研究则通过植入式心电监测（ICM）设备每天自动上传心电数据。

虽然这种长期监测手段发现了更多终点事件，导致消融组和AAD组的成功率有所下降，但也同时更客观地强调和评价了导管消融的有效性。

三项研究结果均表明：导管消融组终点事件发生率显著低于AAD组。

相关荟萃分析发现，相比AAD，导管消融可降低64%阵发房颤患者房性心律失常的再发。

传统观念认为，由于导管消融存在并发症风险，AAD治疗可能相对安全。但这三项研究的安全性数据显示，与消融相比，药物治疗严重不良事件发生率相似甚至更高。

一项荟萃分析除上述三项研究外同时纳入了2005-2014年间的RAAFT和MANTRA-PAF研究，结果发现导管消融和药物治疗两组的不良事件无显著差异。

其主要原因在于导管消融技术的不断革新以及术者经验的不断积累，并发症发生率逐渐下降。

而过去20年AAD领域的发展相对缓慢，尽管决奈达隆等一些新出现的AAD与减少心血管事件相关，但每一种AAD都存在不良反应，长期应用可能会抵消药物治疗带来的获益。

STOP AF First、EARLY AF和Cryo-FIRST这3项研究的发现与EAST-AF NET 4研究的核心结论一致：房颤患者早期有效的节律控制，预后更好。

EAST-AF NET4研究纳入早期诊断房颤患者，观察早期节律控制和室率控制的差异。其研究结果的主要原因在于节律控制方式的改变。

EAST-AF NET4中AAD的应用更加合理：早期节律控制组在起始治疗时使用的最主要AAD为氟卡尼（35.9%）与胺碘酮（19.6%），随访1年后各种AAD的应用率均有下降，氟卡尼和胺碘酮的使用率分别降至21.0%与11.8%，尽可能规避了AAD长期应用所致不良事件风险。

与此同时，导管消融比例从第一年的8.0%上升至第二年的19.4%，这一强有力的节律控制手段的加入对提高节律控制策略的有效性做出了重要贡献。

因此EAST-AF NET4与前三项研究相互补充，进一步证实对于大多数阵发房颤患者，早期一线导管消融治疗是安全且可靠的。

特殊房颤人群的抗凝策略

合并颅内出血的房颤患者发生缺血性卒中和再次颅内出血的风险显著增加，大部分有关抗凝治疗的RCT均排除了此类患者。

观察性研究也表明，对于合并颅内出血的房颤患者，抗凝治疗与缺血性血管事件减少相关，但是对主要出血性血管事件再发风险没有显著改变。因此这部分人群抗凝策略如何选择仍然悬而未决。

2021年，在《柳叶刀·神经病学》（Lancet Neurology）杂志上发表的两项RCT探讨了这一问题。

SoSTART研究率先尝试回答这一问题。

该研究纳入203例房颤血栓风险评分（CHA2DS2-VASc）≥2分的房颤患者，发生颅内出血中位数115天后，1∶1随机分至抗凝治疗组和对照组，平均随访1.2年后发现，抗凝治疗和对照组分别由8例和4例再发颅内出血，组间无统计学差异，抗凝治疗未达到预先设定的非劣效性阈值。

抗凝治疗和对照组缺血性卒中事件分别为3例和19例，抗凝治疗组倾向于改善缺血和出血性卒中的净获益终点[校正风险比（aHR）=0.55，P=0.09]。

2021年下半年，APACHE-AF研究结果公布。

101例CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤合并颅内出血患者随机分至阿哌沙班5 mg bid和对照组（抗血小板或完全空白对照）。

随访1.9年后发现，两组主要终点（卒中和血管性死亡）发生率无显著差异（12.6%对11.9%），而且两组颅内出血、缺血性卒中以及所有大血管事件均无显著差异。

由于APACHE-AF研究中存在部分患者组间交叉的问题，通过接受治疗分析（on treatment analysis）发现，抗凝治疗可以减少卒中或血管性死亡风险（aHR=0.87），但同样未达到统计学差异。

SoSTART研究中出血事件发生率较低，所以结论并不是决定性的。

APACHE-AF研究纳入抗凝治疗期间发生颅内出血的患者，因此对于与抗凝相关的颅内出血患者，重启抗凝治疗可能无法带来获益。

对于合并颅内出血的房颤人群，是否抗凝以及如何抗凝还需要大规模的RCT研究提供更多证据。

在经导管主动脉瓣置换术（TAVR）患者中，30%~40%术前合并房颤，6%~10%术后出现新发房颤。为了预防卒中和血栓风险，抗凝无疑是这一类患者的有效预防手段。

SoSTART研究中出血事件发生率较低，所以结论并不是决定性的。

APACHE-AF研究纳入抗凝治疗期间发生颅内出血的患者，因此对于与抗凝相关的颅内出血患者，重启抗凝治疗可能无法带来获益。

对于合并颅内出血的房颤人群，是否抗凝以及如何抗凝还需要大规模的RCT研究提供更多证据。

在经导管主动脉瓣置换术（TAVR）患者中，30%~40%术前合并房颤，6%~10%术后出现新发房颤。为了预防卒中和血栓风险，抗凝无疑是这一类患者的有效预防手段。

2020年发表在N Engl J Med上的POPular-TAVI（RCT）研究针对抗凝方案如何选择这一问题提供了一些证据和结论。

对于有抗凝指征（90%以上患者合并房颤）的TAVR患者，术后单用抗凝药与抗凝和抗血小板联合治疗相比出血风险更低，同时心血管死亡、系统性卒中和心肌梗死事件无显著差异。

2021年ACC年会上公布的ATLANTIS（RCT）研究将具备抗凝指征的TAVR患者1∶1随机分至阿哌沙班5 mg bid和华法林组，随访1年后发现在心血管复合终点事件和出血等安全性终点方面两组均无显著差异。

这些研究结果表明了对于具备抗凝指征的TAVR患者抗凝治疗的获益，以及使用NOAC的可行性。

2021年N Engl J Med发表的ENVISAGE-TAVI AF研究纳入1426例房颤患者，在TAVR术后随机分至艾多沙班60 mg组和华法林组。

随访548天后发现，艾多沙班在降低心血管事件方面不劣于华法林，但在安全性终点即大出血方面，艾多沙班劣于华法林，主要原因在于艾多沙班的高消化道大出血事件（5.4/100人年对2.7/100人年）。

NOAC服药依从性、药效达标率方面优于华法林，是TAVR房颤患者抗凝治疗的新选择，但同时其高出血风险也提醒我们对于消化道出血高危人群要谨慎选择抗凝方案。

基于以上研究成果，2021年ESC瓣膜疾病指南推荐房颤合并TAVR患者终身服用抗凝药物（I类推荐，证据等级B），且欧洲心律学会（EHRA）2021年NOAC实践应用指导将NOAC适应范围拓展至TAVR术后具备抗凝指征的患者。

房颤筛查需要以临床获益为立足点

房颤患者中有1/3为无症状房颤，虽然没有明显主观症状，但无症状房颤造成卒中的风险并不低于症状性房颤。

因此，指南推荐对于＞65岁的人群均应行机会性筛查明确有无房颤发作。房颤筛查提高无症状房颤的检出率，但筛查出的房颤一定需要抗凝预防卒中吗？目前这个问题仍存在争议，不过今年发表在柳叶刀的两篇文章为这一问题提供了方向。

STROKESTOP研究是第一项房颤筛查硬终点的大型RCT。该研究纳入将近3万例受试者（超过12%患者既往诊断房颤）。

结果表明，与常规治疗组相比，筛查组（2周1次连续心电监测）可以检测出更多房颤发作（14.9%对12.1%）。

90%新诊断房颤的患者均予抗凝治疗，但接受抗凝治疗之后，筛查组心血管事件发生率仅下降4.1%，而对于缺血性卒中事件两组无显著差异。

STROKESTOP研究结果并没有达到预期，主要原因在于筛查组患者将近50%拒绝或减少了房颤筛查的邀请，而这部分人群基线房颤患病率，以及卒中风险更高。

相比之下，LOOP研究完全排除了房颤患者，将ICM作为干预组并与常规治疗组对比，观察卒中以及系统性栓塞事件。

由于ICM监测时间更长，通过5年随访，干预组中将近1/3的参与者发现了房颤，然而接受抗凝治疗后，2组的终点事件没有显著差异。

LOOP研究阴性结果的主要原因在于ICM可以发现更短暂的房颤发作，而这些房颤发作并没有同样卒中风险。

大部分植入式心电监测设备发现房颤的研究中，房颤发作超过24小时卒中风险最为明确。而LOOP研究中这样的房颤患者仅有16%。

因此从STROKESTOP和LOOP研究结果我们可以看到，并非所有房颤患者通过筛查都能改善临床硬终点。

除了房颤筛查对于卒中一级预防的影响，2021年《美国医学会杂志》（JAMA）也发表了两篇研究，针对既往卒中患者筛查房颤进行了探讨。

Stroke-AF和PER DIEM研究主要研究对象分别是既往大动脉粥样硬化/小血管性卒中和非房颤相关的卒中患者。

两项研究结果基本一致，即与30天体外心电监测相比，ICM组受试者房颤检出率更高，但都缺乏卒中后筛查无症状房颤改善临床获益的证据。

在两项研究中，对于发现无症状房颤的患者，绝大部分都给予抗凝治疗预防卒中，但这种卒中数月后短暂发作的房颤不一定是抗凝治疗的强适应证。

换句话说，房颤可能不是这一人群卒中的病因，而只是卒中风险的一部分，风险的高低取决于房颤的负荷以及发作频率。而明确房颤负荷与发作频率则依赖于筛查的方式。

一些观察性研究显示，既往卒中的房颤患者在出现卒中事件时没有房颤发作，提示可能存在潜在的病理生理机制，而心房心肌病是可能原因之一。

心房心肌病可以增加房颤风险，也可以在没有房颤发作时增加心源性卒中风险。如果在非房颤相关的卒中患者中，尽早识别心房心肌病，在发现亚临床房颤之前给予抗凝治疗，可能会降更大程度降低卒中风险，同时避免不必要的长期筛查。因此筛查的获益也取决于特定的房颤人群。

归根结底，无论是一级预防还是二级预防，明确真正有临床获益的筛查人群以及筛查方案是进一步研究的方向。

从移动设备监测运动强度看房颤患者综合管理

运动作为可调控的生活方式之一，一直是公认的改善心血管疾病预后的重要因素。

运动降低心血管危险因素的负荷，从而达到心血管疾病预防的作用。但运动与房颤之间的关系一直存在争议，近来年发表的一系列研究也在尝试回答这一问题。

2020年《欧洲心脏杂志》（EHJ）上发表的一项研究探讨了运动与房颤的相关性。

该研究表明，运动强度在1500 MET-min/周的受试者相比于无体力活动者房颤发生风险可下降10%左右。

然而，该研究通过患者自我报告途径获取运动强度数据，这种方式并不能反应运动强度的真实情况，所以对研究结果也会造成一定影响。

2021年，同样在EHJ杂志上发表的另一项研究则通过携带有加速器计的可穿戴设备记录患者的运动信息，随访5.2年后结果发现，运动强度达标[中强度运动（MVPA）≥150分钟/周]与房颤风险降低18%显著相关。

该研究使用移动设备的同时，也通过患者自我报告的方式记录运动情况。

研究结果发现，两种记录方式的相关性很差，且自我报告的方式与房颤发生的风险无显著相关。

除运动强度本身之外，运动强度的改变也与房颤发生相关。

LOOP研究中干预组受试者均携带有加速度计的ICM，而研究者则利用这种连续监测的手段记录受试者的运动强度和运动幅度的变化。

该研究根据受试者每日运动强度的三分位数分为低中高三组，这三组之间的房颤发生率存在显著差异。

同时，研究者还发现，对于有房颤发作者，发作当日的锻炼强度较其他日期有显著下降，而这种强度改变的幅度与房颤发生风险相关（OR=1.24），且亚组分析发现，这种相关性在低运动强度组中更为显著（OR=1.62）。

移动监测设备的优势在于最大限度覆盖患者随访和观察时间。因此不仅是运动强度，对于心血管疾病的其他危险因素，移动设备均可以详尽地记录控制情况以及动态变化。

例如，有研究利用移动监测设备对患者夜间血氧饱和度进行监测，进一步研究夜间低氧血症和房颤发生的相关性。

除了危险因素的管理外，一些研究还通过移动设备监测房颤发作，根据患者发作情况指导治疗，从而达到控制症状的目的。再结合房颤的筛查和抗凝，我们可以看到移动监测设备对房颤综合管理的巨大潜力。

2020年ESC房颤指南

2020年ESC房颤指南推荐ABC管理途径（A：抗凝避免卒中，B：更好的症状控制，C：合并疾病和危险因素管理）作为房颤患者综合管理的主要方式。

其中最有力的研究证据便是mAFA（RCT）研究。该研究在中国40个城市纳入3000余例房颤患者，随机分至干预组和常规治疗组。

干预组中，按照ABC管理原则，研究者通过移动设备（mAFA）预测房颤发作并指导抗凝和节律室率治疗，监测房颤患者血压、心率等生命体征，根据患者合并疾病个体化进行管理。

平均随访291天后发现，mAFA组患者心血管复合终点（缺血性卒中/栓塞、死亡和再住院事件）风险比常规治疗组降低61%。

随访时间延长到687天后，mAFA组降低复合终点事件的风险超过80%。

移动医疗为房颤患者的监测和管理提供了新的技术手段，但同样也存在一些有待解决的问题，包括对设备运动自由度移动性、数据智能分析的精细化、个体化等，这也是今后移动医疗探索和发展的方向。

2021年，房颤领域取得了令人瞩目的成果，改变了一些传统观念和治疗方式，也改善了房颤患者的生活质量和预后。

但对于房颤节律控制还需要进一步创新和突破，抗凝和筛查方案选择仍需要更多高质量的循证医学证据。

在人工智能和互联网医疗的大背景下，房颤患者的综合管理及预防之路还有待进一步探索。

在未来，预防、诊断、治疗依旧是房颤领域的核心主题。