老年人接种疫苗，刻不容缓。
撰文 | Y博的科普园
中国大部分人接种的都是两针或三针灭活疫苗，且以国药科兴为主。这两个疫苗进入使用后就一直被问到底有没有用。开始因为三期临床试验结果没出来被问，后来结果出来不像mRNA疫苗那么漂亮被问，再后来是各种突变株影响疫苗有效性被问。
问的方式花样繁多：打了之后一点反应都没，是不是因为这个疫苗太弱？科兴在巴西做出来有效性才50%，是不是比较鸡肋？中和抗体比mRNA疫苗低很多，是不是打了也没多大用？我去测了下抗体没测出来，是不是白打了？XX研究说几个月后测不出抗体/对Omicron没中和能力，是不是已经没用了？
随着近期Omicron导致中国多地疫情暴发，很多人更是担心自己接种的灭活疫苗能不能有足够的保护。我们就分析一下，面对Omicron，咱的灭活疫苗到底行不行。
1
着眼点应是重症与死亡
先要明确一点，现在新冠疫苗的保护作用着眼点应该在防护重症，大幅降低死亡风险。
面对免疫逃逸严重的Omicron（包括BA.1与BA.2），即便接种三针有效性最高的mRNA疫苗，发生突破性感染的情况仍不少见。从英国公卫部门等的跟踪数据看，完成mRNA疫苗增强针接种后，短时间内防Omicron感染有效性也只有70%左右，三四个月后更是下降到30%-40%[1]。加上Omicron传播速度快，潜伏期缩短到中位2-3天，突破性感染变得非常普遍。3月13日，接种过增强针的美国前总统Obama就公开自己被感染。
虽然防感染困难，但同样明显的是，国外跟踪突破性感染与mRNA疫苗接种的研究都显示这些疫苗对重症、死亡仍然有非常好的防护作用。在疫苗接种率高的国家，新冠的病死率被压得非常低——仍然有很多感染者，但死亡、重症人数却大幅降低，如英国：
这个病死率还是全人口。实际上接种完mRNA疫苗增强针，重症死亡风险非常低，这些主要发生在未接种疫苗的人群。
眼下面对Omicron，我们对灭活疫苗的关注点也应该着眼于其防重症、防死亡的作用。
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防重症评估更复杂
不过防重症与死亡的有效性评估更为困难。
真实的有效性，必须在疫情暴发地区比较接种与未接种的感染、重症、死亡差异。以前我们可以看智利、巴西等地跟踪灭活疫苗的结果。可如今这些国家已大规模用欧美的mRNA疫苗、腺病毒为灭活疫苗做增强，很难再获得针对Omicron仅接种灭活疫苗的有效性数据。
很多人开始关注灭活疫苗的中和抗体数据。经常看到网上有比较不同疫苗抗体高低的，灭活疫苗无疑是诱导中和抗体比较低的——特别是对于Omicron，两针灭活疫苗检测不到相应的中和抗体并不罕见。由此，不少人认为灭活疫苗对Omicron无效。
可这种判断是片面的，中和抗体与疫苗有效性确实有很好的关联性。但这种关联性在防感染的有效性上更直接，防重症与死亡则要复杂得多。
无论是从病毒感染的原理还是现在的跟踪观察来看，体内现时就有的抗体滴度与新冠感染关联性更高。可在重症防护上，包括免疫记忆、T细胞免疫都会起重要作用[2]：
即便是在诱导抗体极好的mRNA疫苗中，防有症状感染的有效性，根据临床试验结果的建模，抗体的贡献在68%，还有32%是无法从抗体滴度上体现出来的记忆B细胞、T细胞免疫[2]：
因此，仅从抗体滴度是无法全面评估疫苗的保护作用。特别是对于防重症，我们要全面考虑一个疫苗激发的免疫反应。
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灭活疫苗仍打下不错的基础
如果仔细分析一些免疫学研究的结果，我们会发现接种灭活疫苗打了的免疫基础并不差，面对Omicron，理论上防重症死亡是有戏的。
一个证据是接种灭活疫苗后用mRNA疫苗增强的结果。现在已有多项研究表明，在两针灭活疫苗的基础上，再用mRNA疫苗做增强针，中和抗体滴度会拉升非常高，达到与mRNA疫苗接种类似的程度。比如这项来自美国与尼加拉瓜合作的研究[3]：
无论是总抗体、RBD抗体，还是针对原始株（c）或Delta（d）的中和抗体，两针科兴加一针辉瑞都不比两针辉瑞差。
此类研究很多人都解读过了，角度主要是mRNA疫苗增强效果很好，灭活疫苗接种者需要考虑用mRNA疫苗增强。这个角度绝对没问题，结论我也很赞同。
但考虑到中国那么多人只接种了灭活疫苗，暂时也没有用得到充分验证的mRNA疫苗加强的机会，我想指出这类研究的另一个方面。那就是灭活疫苗建立了对新冠不错的基础免疫，接种者体内形成了免疫记忆。
我们可以这样假想：如果前两针灭活疫苗没有形成免疫记忆，是打了白打，那么追加一针mRNA疫苗会发生什么？应该会类似一个人接种第一针mRNA疫苗，这种情况下是无法形成那么高的抗体滴度的[4]：
从上图可见，同一款mRNA疫苗，第一针接种后到第二针接种前（间隔三周），中和抗体滴度是很低的，基本低于检测下限。两针灭活后打一针mRNA，抗体能如此迅速上升，唯一的可能就是灭活疫苗建立了免疫记忆，而追加的mRNA疫苗迅速激活免疫记忆，产生大量抗体。
再想象一下，如果打完两针灭活后碰到的不是mRNA疫苗，而是新冠病毒，那会怎样？病毒也会迅速激活疫苗建立的免疫记忆——毕竟疫苗都是根据病毒而设计的。
有人可能会说疫苗是按原始病毒株设计的，和Omicron不一样。可Omicron的免疫逃逸虽然严重但不完全，这也是为什么基于原始病毒株的疫苗第三针仍可增加对Omicron的中和抗体。因此，即便是Omicron，也会激活免疫记忆的。而随之而来的是快速的抗体产生——未必能防感染，但对防止病毒在体内迅速扩增导致重症，应该会有用。
除了这样的mRNA增强针结果，另外一些新研究也在指向灭活疫苗从免疫基础上来说对Omicron并非全然无措。一月底发表在《自然》上的一篇来自中科院的论文显示，接种完三针灭活后可以分离出对应高效中和Omicron突变株的抗体的记忆B细胞[5]。
从制药角度，这些高效中和Omicron的抗体或许可以成为下一个单克隆抗体药。可从免疫记忆角度看，这意味着灭活疫苗打下的免疫基础对Omicron仍是有用的——绝对的抗体滴度不高，但免疫记忆的建立对防重症来说就是好兆头。
4
香港统计数据的启发
除了免疫学证据在指向灭活疫苗打下的基础对防止Omicron引起重症有希望，如今香港疫情的统计数据也可以佐证。
分析香港这一波Omicron BA.2为主的疫情中截至3月12日因新冠去世的3231人接种状态，90%的死亡病例没有完成两针疫苗接种[6]。注意一下这张分年龄段的粗病死率（死亡病例/确诊病例）统计图：
在80岁以上老年人中，未完成两针疫苗接种的病死率达到了12.15%，而接种完两针疫苗的是3.01%。
香港有两种疫苗：mRNA疫苗复必泰（即欧美的辉瑞/BioNTech）与科兴。但是在老年人中科兴的接种占了绝对多数：
80岁以上老年人截至3月12日接种率只有35%，但其中科兴占比近八成。市场占有率如此之高，能把这个年龄段的病死率从12%压到3%，灭活疫苗不可能没出力。
如今同一个病毒株——Omicron BA.2也出现在大陆多个地区。我希望长期以来的动态清零仍能成功，但这个突变株传播实在太快，未来难以预料。现阶段我们首要担心的不是如果清零不成，灭活疫苗对Omicron有没有用，而是那些还没打疫苗的人，特别是老年人会怎么样。
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优化疫苗刻不容缓
相比没打过疫苗的，无论从免疫学原理还是香港的粗略数据，灭活疫苗对Omicron应仍有一定的防重症作用。即便如此，为灭活疫苗的接种者——特别是高危人群优化、强化免疫保护已是刻不容缓。
还是回到香港的粗病死率，80岁以上接种完两针疫苗仍有3%的病死率，相比没接种的低很多，可绝对数值仍然很高。这只是死亡的数据，需要进入ICU治疗、需要住院等重症比例肯定更高。万一大陆这次无法清零，Omicron如香港般快速扩张，我们能否承受得住这样的病死率与住院率？
智利、巴西都显示随着接种时间推移，灭活疫苗防重症的有效性出现明显下滑——老年人中尤为明显。这些结果并不令人意外，免疫学上有个概念叫“immunosenescence”（免疫老化）。即便是最为高效的新冠mRNA疫苗，老年人中的免疫反应也会弱一些[2]：
从巴西在Delta时期的跟踪数据看，对于80岁以上老年人，两针灭活疫苗防住院或死亡的有效性6个月后从高峰的68%下降到41%，60-79岁人群则是从81%下降到72%[7]：
灭活疫苗对重症防护的下降在所有年龄段中随时间都有下降。但不同年龄段的基础风险不一样。健康的年轻人本身重症风险低，在这一基础上，即便防重症不再是80-90%，降到50-60%，最后的绝对风险可能还是够低。老年人以及有基础疾病的高危人群则不同，新冠重症风险基数非常高，面对传播速度极快的Omicron，在这一人群中必须把疫苗保护作用维持在高水平。
灭活疫苗可以为老年人带来保护作用，但有效性仍需加强，特别是随着时间推移，加强的急迫性越来越高。
中国疫苗接种的另一个特殊性也让我们现在有改用更高效疫苗的急迫性。不同于大部分国家的接种顺序，在中国大陆，老年人的接种顺位是比较低的。迄今仍有大量老年人尚未接种疫苗[8]。一个数据是80岁以上接种率不到50%。
灭活疫苗从临床试验以及现实世界跟踪的结果来看，接种完第一针后到第二针间前保护作用非常有限[9]。对于一针疫苗都未接种的老人，等到两针疫苗打完完全起效或许是在一个半月以后（间隔4周加上两周免疫反应形成），以Omicron的传播速度，未必能给我们如此奢侈的等待时间。
相比之下，有效性更高的mRNA疫苗第一针后10天左右就显示出一定保护作用[10]：
如今大陆是传播速度极快的Omicron叩关欲入，大量老年人又尚未接种疫苗。我们当然希望通过严格的物理防疫措施拦下Omicron，但这种生死攸关的大事总得有多重措施、多手准备，不能光吊在物理防疫这一棵树上。
对比一下老年人疫苗接种率低的香港与疫苗接种率极高（老年人中大量用高效疫苗增强）的新西兰[11]：
两地都有大量Omicron感染（香港是想防没防住，新西兰是知道防不住选择共存），一个现在是全世界病死率最高，另一个病死率极低。
我们要想清楚，万一Omicron还是暴发了，咱们到底打算做香港，还是想做新西兰。
个人特别是老年人以及其他高危人群，现在必须要尽快接种疫苗。综合一些研究，灭活疫苗仍应有一定防护重症的能力，对个人而言如今能接种到的疫苗就是好疫苗。但作为整体的防疫手段，推广有明确证据且更高效的疫苗也是刻不容缓了。
参考资料
[1] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1050236/technical-briefing-34-14-january-2022.pdf
[2] https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-09-22/03-COVID-Thornburg-508.pdf
[3] https://www.nature.com/articles/s41591-022-01705-6
[4] https://www.nature.com/articles/s41591-021-01330-9#Tab2
[5] https://www.nature.com/articles/s41586-022-04466-x
[6] https://www.covidvaccine.gov.hk/en/dashboard
[7] https://www.nature.com/articles/s41591-022-01701-w
[8] http://czt.gxzf.gov.cn/zt/yqfkgz/yqfkzs/t10885375.shtml
[9] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/2021/april/5_sage29apr2021_critical-evidence_sinovac.pdf
[10] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577
[11] https://www.science.org/content/article/news-glance-hong-kong-s-high-covid-19-death-rate-biden-s-test-and-treat-and
本文经授权转载自微信公众号“一个生物狗的科普小园”。
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