有戏？中外三套瑞德西韦试验结果 其中有一致之处

几个小时前，美国国立卫生研究院（NIH）和著名药厂吉利德（Gilead）几乎同时发出了一个振奋人心的好消息：

瑞德西韦治疗新冠肺炎，有效！

大家可能对“瑞德西韦”这个药名早就不陌生了。一个多月钱，我们发了一篇科普长文《瑞德西韦的前生今世》，在长达60年的历史画卷上，探讨了这个药的发明及其背后基础科研的来龙去脉。大家如果有兴趣可以读一读。

美国第一例新冠病人，是一位来自武汉的35岁美国华人。1月15日，他在西雅图下飞机后，发病，一星期后转成重症病危。在医疗团队对这个崭新病毒的特性一无所知的危机中，当值的美国医生，凭借他对科研文献的熟悉掌握，大胆启用了美国吉利德公司研制的一种试验抗病毒药物，名叫瑞德西韦。

结果奇迹就出现了，这位一号病人用药的第二天就退烧并呼吸改善，住院一个月后痊愈出院。

随着病人的增多，医生开始在同情给药的模式下，把这种尚未批准的试验药物开给新冠病人试用。

1月28号，在美国公卫机构第一次召开新冠疫情新闻发布会的时候，NIH下辖传染病所所长的法奇博士，提到两种可能有效的药物，一个是抗艾滋病药物柯立芝，另一个就是瑞德西韦。后来柯立芝被后续的临床研究否决了，逐渐退出了人们的视野。

2月25日，世界卫生组织的助理秘书长Bruce Aylward在北京考察疫情时表态：瑞德西韦是治疗的唯一希望。也有中国人根据瑞德西韦(Remedesivir)的英文拼写，把这个药翻译成了“人民的希望”。

然后就是各种猜测和小道消息，但是，正如世界上首次用瑞德西韦治愈新冠病人的西雅图医生所言：唯一的可信的证据就是随机临床试验。

悄悄的，首都医学院和中日友好医院牵头开始了世界上第一个验证瑞德西韦疗效的人体临床试验，2月6日招收了第一位病人。随着美国的病人开始浮现增加，美国NIH牵头的临床试验也在2月21日开张了。然后吉利德也开始的自己的试验。

然后又是各种猜测和小道消息，和新药股炒家的辗转纠结。

4月16日，人民的希望瑞德西韦被打了一针真正的兴奋剂。参加NIH临床试药的芝加哥大学医学院，在一次内部会议中提到了部分病人的好结果，结果被好事之徒给偷拍了泄露在网上，造成了吉利德股价的抬升。

但仅仅过了一个星期，在4月23日，瑞德西韦又遭到了3个月众说纷纭中最沉重的一次打击。因为世界上第一个瑞德西韦临床试验数据出来了，结果是无效！

这个坏消息的出笼颇有戏剧效果，原来是中方的临床团队正在写报告，并把内容分享给世界卫生组织WHO，结果这个本来应该保密的报告被“误”贴在网站上了，很快被鼻子比狗还灵的媒体下载报道了。等到WHO发现后删除文件，吉利德的股价已经断崖。

或者，从另一个角度说，那些对瑞德西韦真正有信心的炒家们，正可利用这个“无辜泄密”的机会，买入！

如果真的有人买入了，他们今天可就乐了。

因为NIH今天出了一个声明，揭晓了部分关键结果：

接受瑞德西韦的重症患者用药10天，从用药到病情开始恢复的平均时间是11天，比对照组快了30%，这个结果在统计上极为显著(p < 0.001)，也就是说基本上不可能是随机碰运气的结果。当然，这个结果也说明瑞德西韦远非药到病除的神药。

好事成双，吉利德公司也随后发表了声明，除了NIH的10天连续用药疗程，他们还测试了5天的疗程，结果效果不错，和10天的疗程差不多。这有两个重大意义，第一，独立确认了NIH研究的结果；第二，这意味着只需要原设计50%的用药量就可达到同样的效果，这对已经接近产能极限的吉利德化工厂和全球几百万眼巴巴的病人来说，是个福音。

可是，就在NIH和吉利德双双报道好消息的几乎同时，首都医学院和中日友好医院主持的世界上第一个瑞德西韦试验，也在《柳叶刀》杂志正式发表了，其主要的结论第一句就是这样的：

瑞德西韦并未引起（新冠肺炎）病人临床改善时间的差别(Remdesivir use was not associated with a difference in time to clinical improvement)。

到底相信谁的？

就在这个负面结果被WHO网站无意泄露，引发吉利德股跌的那一天，我在和朋友聊天中说了下面这样一句话：

在这里我说的“不相信”，并非是不相信中国医院的能力和操守，而是他们面临着极大的不利因素，首先是病人的缺乏。这首先是个好事，说明中国疫情控制不错，危重病人越来少了。但同时，也反映了国内各种新冠药物临床试药多如牛毛，很多“疗法”未必经过了严格的论证就盲目上马，和瑞德西韦这样真正的人民希望去竞争病人。所以，中国的这个临床试验，实际上并没有招满计划中的病人数，就被迫叫停了。这样，试验原始设计中规定的统计检验效力，就无法到达，这样的结果自然也就存疑了。比如，中方论文中的病人总数仅为237，是NIH试验人数的五分之一。

另一个不利因素在于，检测瑞德西韦的药效并非易事。新冠肺炎是一个自愈率很高且病程复杂的病症，若欲从如此嘈杂的背景中检测到微弱的疗效信号，需要精细的试验设计和对程序的严格遵守。而2月初武汉医院的新冠病房如同充满硝烟的战场，面临物资短缺的医护人员一面救死扶伤，一面还要担心自身安危，让他们同时抽出宝贵时间精力去管理象绣花一样精细的试药程序，的确是不容易。

在这方面，美国医院的临床试验管理经验要丰富得多，而且他们获取了武汉和意大利惨烈的抗疫经验，应对的是一个从缓到急展开的疫情局面，也许在完成临床试药程序上就游刃有余得多了。

不过，外行看热闹，内行看门道。如果我们仔细对比NIH, 吉利德和中方医院的三套试验结果，还是可以发现其中的一致之处。

比如，哪怕是结果负面的中国数据，也报道了观测到瑞德西韦用药组在症状改善时间上的缩短，只不过，这个结果没有达到统计学上的显著，也即是说，碰运气观察到这样的结果的几率不少（However, the numerical reduction in time to clinical improvement in those treated earlier requires confirmation in larger studies）。正如我们在前面的讨论，这是由于病人数没有达到计划样本的结果，而NIH试验的结果，正是填补了中国数据的缺憾所产生的空白。

哪怕是人数高达1000人的NIH试验，瑞德西韦服药组的死亡率为8%，对照组为11.6%，似有改善却也刚刚好错过了统计显著性的标准。这个原因是，新冠肺炎的基础死亡率本就不高，若要从中检测到药物的效果，需要比1000人多得多的样本。但是从数据的大致趋势看，我们有理由相信瑞德西韦在降低新冠死亡率方面，应该也有所建树。

今天这个消息，对美国乃至世界的经济都是个好消息。就在法奇博士向记者们宣布了这一好消息，称之为“非常显著的结果（highly significant）”的话音未落，喜讯也快速传染了华尔街，今天的股市道琼斯指数上涨500多点，目前美股距离2月2日的最高点只跌了16%，在美国3000多万人的失业数据和第一季度GDP下降4.8%的现实面前，这个数字也是疫情下的奇景了。

今天的好消息，抵消了几天前羟基氯喹的坏消息。一度被总统寄予希望的抗疟疾药羟基氯喹，在一项回顾性的数据库比较研究中，被发现死亡率升高，给正在进行的氯喹临床试验蒙上了一层阴影。这对患者来说是喜忧参半，氯喹如果靠谱的话是最好的了，因为无人拥有专利且价格非常便宜，而瑞德西韦是吉利德的专利药，将来患者是否会面临天价药？国家之间的价格战，专利战，都有的打。

对于谨慎的炒家来说，目前的证据应该足以说服他们出场下注吉利德了。只是，人家价格早就上去了，何去何从呢？

参考资料：

https://www.cnn.com/2020/02/24/investing/gilead-sciences-coronavirus-who-remdesivir/index.html

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins

https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

https://www.statnews.com/2020/04/16/early-peek-at-data-on-gilead-coronavirus-drug-suggests-patients-are-responding-to-treatment/

https://www.statnews.com/2020/04/23/data-on-gileads-remdesivir-released-by-accident-show-no-benefit-for-coronavirus-patients/

https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-sciences-statement-on-positive-data-emerging-from-national-institute-of-allergy-and-infectious-diseases-study-of-investigational-antiviral-rem

https://www.cnn.com/2020/04/21/health/hydroxychloroquine-veterans-study/index.html