右为接受移植的患者，左为主刀医师（图片来源：University of Maryland Medical Center）
“我无法给你一颗人的心，因为你没有那个资质。但我们可以用动物的。”
撰文 | 栗子、李诗源
上周五，美国马里兰大学医学中心，一位57岁的男子成为了史上第一个接受 经过基因编辑的猪心脏移植手术 的人类。到现在，猪的心脏在他体内跳动了3天，尚未发现排斥反应，仿佛那就是他自己的心脏。
男子名叫大卫·本内特（David Bennett），患有心力衰竭，病情已进入终末期，不靠机器就无法维持正常的心肺功能。用本内特自己的话说：“要么死，要么移植。”
从术后情况看，基因编辑猪心脏移植没有让人体立即产生排斥反应。而接下来的几周依然十分关键，医生会严密监测这颗移植心脏的活动。假如基因编辑猪心脏能在人体内正常工作，这台手术可能会成为一座里程碑。
因为长久以来，脏器衰竭的人们常常要依靠他人捐赠的器官来延续生命。但能用于移植的器官数量严重不足，科学家也一直在动物身上努力寻找替代品。假如基因编辑猪心脏能减少患者对他人捐赠心脏的依赖，等待移植的人们便有更多生存的可能。
如何将猪心脏移植给人？
猪的许多器官与人类器官高度相似，但 异种移植 存在一个巨大的障碍：人体免疫系统可能对外来的组织或者器官产生排斥反应，甚至带来致命的后果。
科学家之所以要对猪进行基因改造，主要就是为了抑制这些排斥反应，避免患者的免疫系统去攻击来自猪的心脏。
研究团队一共 敲掉了猪的4个基因 ，其中3个基因的表达产物，都会引发免疫排斥：没有这些基因，排斥反应可能就会减弱。另外，他们也为猪 插入了6个来自人类的基因 ，这是要避免猪心脏在人体里发生凝血，降低排斥的风险。
还有一个被敲掉的基因没有介绍，那是负责控制猪和猪体内器官生长的基因，避免心脏 长得太大 。往人体里移植猪心脏前，科学家已用狒狒做过多次实验，而实验结果告诉他们，若不控制猪只的生长，它的心脏可能会大到狒狒胸腔难以盛放的地步。
猪心脏从离体保存的设备中取出（图片来源：University of Maryland Medical Center）
比如，一只1岁的正常公猪体重大约450磅（~204公斤）。相比之下，这次为本内特提供心脏那只1岁的基因编辑小猪，体重仅有240磅（~109公斤）。
医疗团队将小猪的心脏取出后，放进一台灌注设备里安全保存，让离体器官的生理活性得以维持，直到移植前的那一刻。
手术在当地时间早上8点半开始，医生要将本内特自己的心脏取出，再把猪心脏移植到他的身体里。整个过程持续了8小时以上，手术结束时已近黄昏。
马里兰大学的外科教授巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith），是这个异种移植项目的负责人，也是主刀医师。他在手术后感叹道：“移植给人体的猪心脏产生了脉搏，也产生了血压，那就是患者的心脏。”在团队看来，猪心脏在人体里正常地工作着，那是他们从未见过却梦寐以求的景象。
手术前，患者本内特的心脏已无法为全身泵出足够的血液，仅靠一台名叫ECMO的设备来维持心肺功能。正因如此，那时本内特完全离不开床，这样的日子过了大约50天。医生也明确告之，他的生命进入了倒计时。
心力衰竭与心律不齐，这些病症的严重程度，令本内特 失去了接受常规人体器官移植手术的资格 。对他来说，如果想活下去，唯一的选择就是接受马里兰大学的实验性疗法，也就是这次猪心脏移植，即便结果不可预测。
用于器官移植和相关研究的猪，是专门饲养的（图片来源：Revivicor）
虽然，异种器官移植技术还没有获得许可投入适用，但美国食品和药品管理局（FDA）有“ 同情使用 ”（compassionate use）条款，当患者面临严重或危及生命的医疗状况，且仅有实验性疗法这一种选择的时候，就适用这项条款。本内特在新年前夕拿到FDA的特别许可，这才有机会接受移植。
而移植后的前48小时，也称为 超急性排斥期 （hyperacute rejection phase），器官可能发生缺血或坏死。如今，本内特已安全度过这48小时。尽管他依然用ECMO设备维持着心肺功能，不过有猪心脏正常跳动，医疗团队计划让他慢慢脱离那台机器。
此外，医生也对本内特施用了一些抗排斥的药物，其中有一种实验性药物，也有些传统药物。他们会在接下来的一段时间，持续关注患者体内可能出现的排斥反应，并已经做好准备帮他度过难关。
本内特想活着，还想出院。一旦他成功了，其他处在相似困境的患者也会获得希望。
为何用动物器官救人命？
此前，我们所熟悉的器官移植，通常是 同种异体移植 ：将人类捐献者的器官移植到有需要的人身上。但就像开头提到的那样，这种做法有个很大的问题： 器官短缺 。根据世界卫生组织（WHO）的数据，每年全球只有不到 10% 的器官移植需求能得到满足。在美国，平均每天就有10人因为等不到合适的移植器官而死去；而在我国，有30万人在苦苦等待合适的器官，但每年只有约16 000个器官能够被成功移植。 正是由于这样巨大的供需不平衡， 异种移植 体现出了巨大的价值。异种移植指的是 将非人类的动物的活细胞、组织或器官移植或灌注到人体内 。由于动物可以批量养殖，异种移植的供体来源将极大地拓展。 实际上，这种听起来很先进的医疗方法，在几百年前就已经有人尝试了。1667年，法国医生让-巴蒂斯特·丹尼斯（Jean-Baptiste Denis）将羔羊血输入一名15岁少年体内，治好了他的高烧。这也是 有记载的最早的给人输血的案例 。
17世纪的输血示意图（图片来源：Chirurgia infusoria, placidis cl. virorum dubiis impugnata [with text of their letters], cum modesta, ad eadem, responsione. [Pt. I] / [Johann Daniel Major].）
到了20世纪，人们开始尝试进行异种的器官移植，包括肾脏、心脏、肝脏等。不过， 最开始人们青睐的是灵长类动物 ，如黑猩猩、狒狒等，因为它们与人的亲缘关系比较近。
但是人们逐渐发现，看上去最适合的灵长类动物，用作人类器官移植的供体有诸多的缺陷。1984年，美国一名叫斯蒂芬妮·费·比尤克莱尔（Stephanie Fae Beauclair）的女婴由于患有左心发育不全综合征，接受了一个来自狒狒的心脏，成为了第一个接受异种器官移植的婴儿。但仅过了21天，她就因为免疫排斥而去世。
这一事件给异种移植泼了一盆冷水，这名女婴也成为了著名的“费宝宝”（Baby Fae）。除了 依旧存在的排斥反应 ，非人灵长类作为供体还存在其他问题： 容易引发伦理争议，跨物种传播病原体的风险很高，饲养和繁育困难，器官大小不匹配，等等 。 从上世纪90年代起，研究者逐渐将目光转向了我们更为熟悉的一种动物—— 猪 。猪具有 产仔量大、成熟快、体型大小和生理特性与人较为接近、跨物种传播病原体风险较低等一系列优点 ，这使得它们在实际应用中价值更高。
图片来源：Pixabay
其实早在1838年，美国医生理查德·夏普·基萨姆（Richard Sharp Kissam）就为一位爱尔兰人进行了 历史上首次人体异种角膜移植，而供体正是猪 。移植这些非细胞结构不会引起人体的免疫反应，如今异种角膜、心脏瓣膜等也已在临床中应用。
这次接受猪心脏移植的本内特，也在10年前用上了猪的心脏瓣膜。
免疫系统的难关怎么过？
然而， 异种细胞和异种器官会引发人体强烈的排斥反应 ，威胁移植患者的生命，这也成了摆在异种器官移植前的一道难关。具体来说，异种移植主要可能引发超急性排斥反应、急性体液性移植物排斥反应和细胞性移植物排斥反应。
超急性排斥反应 （hyperacute rejection）通常在移植后的 数分钟至数小时内 就会发生，正如它的名字那般迅猛。引发这种免疫反应的，是原先已经存在于人体内的抗体。这些抗体会和移植物内皮细胞表面的抗原表位结合，激活补体蛋白，后者会通过一系列途径，摧毁移植器官的血管，最终导致器官功能衰竭。
超急性排斥反应可以通过血浆置换的方法避免，这可以移除接受移植的患者体内的抗猪抗体、抑制补体系统的活性，使移植物存活24小时甚至一周以上。但随着患者体内的抗体水平逐渐恢复，机体会发生 急性体液性移植物排斥反应 （acute humoral xenograft rejection），最终依然会导致器官衰竭。
超急性排斥反应（左）和急性体液性移植物排斥反应（右）示意。C：补体；MAC：攻膜复合物；NK：自然杀伤性细胞；CDC：补体依赖的细胞毒性。（图片来源：Lu et al. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front. Immunolo., 2020. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.03060；License：CC BY 4.0）
此外，在 移植后数天至数周 ，还可能发生 细胞性移植物排斥反应 （cellular xenograft rejection）。这类排斥反应更为复杂，涉及自然杀伤性细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞、T细胞和B细胞等——可以说免疫系统几乎全家出动了。
不过，随着基因工程领域的发展，异种移植的免疫排斥问题，正在一步步被科学家攻克。通过敲除猪体内一些表达免疫抗原的基因，或是将可以抑制排斥反应的人源基因转入猪体内，就可以抑制人体移植猪器官后的排斥反应。加上前文提到用猪作为供体的一系列优点， 在最近十几年内，异种移植领域的进展多数都来自基因工程猪 。
大家或许还记得，去年9月25日，纽约大学朗格尼医学中心的医生将一颗来自基因工程猪的肾脏连接到一名脑死亡的患者大腿血管上，在54个小时内，这颗肾脏正常工作，并且未出现排斥反应。不到2个月后的11月22日，医生们又重复了一次手术，同样取得了成功。
这两次试验使用的猪都只被敲除了一个基因——编码 半乳糖-α-1, 3-半乳糖（也被称为α-半乳糖） 的基因，而这种物质就是 猪器官引发人体超急性排斥反应的主要抗原 。这次马里兰的医生们的手术，在去年的两次手术上更进一步，这也让我们看到了异种移植领域的快速发展和给病人带来的希望。
朗格尼医学中心的医生正在将猪肾脏连接到患者身上。（图片来源：JOE CARROTTA/纽约大学朗格尼医学中心）
目前，这场心脏移植手术只过去了3天，后续患者是否会产生排斥反应、移植的心脏是否能长期正常执行功能，还需要进一步的观察。因此，这项技术距离在临床上推广或许还有一段路要走。不过，在2022年的开头，这样的一则新闻或许能让正在等待中煎熬的患者和家属们，看到一丝希望和未来。
参考链接：
https://www.umms.org/ummc/news/2022/first-successful-transplant-of-porcine-heart-into-adult-human-heart
https://nyulangone.org/news/progress-xenotransplantation-opens-door-new-supply-critically-needed-organs
https://nyulangone.org/news/nyu-langone-health-performs-second-successful-xenotransplantation-surgery
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/xenotransplantation
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/xenotransplantation
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.03060/full
https://en.wikipedia.org/wiki/Baby_Fae
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173507717300297
https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/article-abstract/627415
