《新英格兰医学杂志》权威评论：中国新型冠状病毒

中国出现新型冠状病毒——评估其影响时的关键问题

A Novel Coronavirus Emerging in China — Key Questions for Impact Assessment

List of authors

Vincent J. Munster, Ph.D., Marion Koopmans, D.V.M., Neeltje van Doremalen, Ph.D., Debby van Riel, Ph.D., and Emmie de Wit, Ph.D.

N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMp2000929

2019年底，中国武汉出现一种新型冠状病毒，被命名为2019-nCoV。截至2020年1月24日，中国、泰国、日本、韩国、新加坡、越南、中国台湾、尼泊尔和美国9个国家和地区已确诊至少830个病例，其中共26人死亡，大部分死亡患者有严重基础疾病。虽然病毒来源和人群间传播能力等许多细节仍然未知，但越来越多的病例似乎是由人际传播引起。

继2002年暴发的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和2012年暴发的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）之后，2019-nCoV是过去20年间在人类中出现的第3种致病冠状病毒，该病毒的出现已经使全球公共卫生机构处于高度戒备状态。

对于此次疫情，中国迅速作出响应，向世界卫生组织（WHO）及时通报，并在发现病原体后与国际社会共享病毒基因序列信息。WHO也迅速作出响应，协调诊断方法的开发，发布患者监测、标本采集和治疗指南，并提供有关疫情的最新信息。该区域数个国家和地区以及美国正在筛查武汉旅客的发热情况，力争在病毒进一步传播之前检出2019-nCoV病例。来自中国、泰国、韩国和日本的最新信息表明，与SARS和MERS相比，与2019-nCoV相关的疾病似乎相对较轻，2019-nCoV的致病性似乎比MERS-CoV和SARS-CoV弱（见表）。

然而，该病毒的出现提出了一个重要问题，即其总体致病性对我们在遏制新病毒、防止其大规模传播和防止其在人类中引起大流行或地方性流行等方面产生怎样的影响。

面对任何新病毒时，我们都需要回答以下重要问题：

疾病四面体（disease pyramid）的形状如何？

感染者中有多高比例患病？

其中有多高比例就医？

这三个问题的答案，构成了经典疾病监测四面体（surveillance pyramid）（见图解）。

新出现的冠状病毒还提出了另外一个问题：该病毒在其宿主中的分布范围有多广泛？目前，这些关键的流行病学数据尚有许多缺口。 

表1. 新病毒致病性和传播能力特征

* 在所有感染者康复之前，病死率很可能会继续变化。

显而易见，高效率的人群间传播是这一新病毒发生大规模传播的必要条件。然而，疾病严重程度是病毒传播能力、我们对感染者识别能力和对新病毒遏制能力的重要间接影响因素。不论疫情是由单一的动物传人事件（例如SARS-CoV）引起，还是由反复突破物种屏障（例如MERS-CoV）引起，上述关系均成立。

如果感染不会引起严重疾病，感染者很可能不会就医。相反，他们会去工作和旅行，从而可能将病毒传播给接触者，甚至可能发生国际传播。2019-nCoV引起的亚临床或轻度疾病是否也与病毒传播风险降低相关，目前仍有待确定。

我们对呼吸道病毒传播能力和致病性之间关系所做的许多思考源于我们对甲型流感病毒的理解：禽流感病毒发生高效率人际传播所需的受体特异性出现变化之后，导致其趋向性从下呼吸道转向上呼吸道，从而降低了疾病负担。

两个主要的，也是最近的例子是全球流行的H1N1病毒和禽流感H7N9病毒。与上呼吸道受体结合的H1N1病毒引起的疾病相对较轻，在人群中为地方性流行病毒，而与下呼吸道受体结合的H7N9病毒病死率约为40%，迄今为止仅导致了少数几个较小的人际传播集群。

人们很容易假设这一关联也适用于其他病毒，但这样的相似性并非一定存在：使用相同受体（ACE2）的两种冠状病毒NL63和SARS-CoV所引起的疾病严重程度并不相同。NL63通常引起轻度上呼吸道疾病，并发生地方性流行，而SARS-CoV引起病死率约为11%的严重下呼吸道疾病（见表）。我们最终通过监测症候群、隔离患者和隔离监测其接触者的方式遏制了SARS-CoV。因此，疾病严重程度不一定与传播效率相关。

即使某一病毒一般引起亚临床或轻度疾病，有些人也可能更易感染并最终就医。大多数SARS-CoV和MERS-CoV病例与院内传播相关，其中至少部分原因是对呼吸系统疾病患者采取了可产生气溶胶的操作。尤其是医院内超级传播者引起的传播似乎导致了同一医疗机构内部和不同医疗机构之间的大规模暴发。例如，一名SARS-CoV感染者从香港到多伦多旅行导致了当地医院的128个SARS病例。同样地，沙特阿拉伯一名MERS-CoV感染者进入韩国医疗系统后导致了186个MERS病例。

图1.疾病监测四面体及其与遏制疫情之间的关系。

SARS-CoV和MERS-CoV疫情中的大量院内传播提示，新出现的其他呼吸系统冠状病毒也有院内传播这一重大风险。除了医疗机构在新型冠状病毒疫情面前非常脆弱之外，医院人群发生感染并发症的风险也大大增加。年龄和合并症（例如糖尿病或心脏病）是SARS-CoV和MERS-CoV结局不良的独立预测因素。因此，健康人患病较轻可能导致新病毒未被检出，而这可能会对有基础疾病的脆弱人群构成重大风险。

无重度疾病表现会影响我们对病毒传播的遏制能力。如果许多感染者并无症状或仅有轻度症状（假设这些人能够传播病毒），那么确定传播链和追踪后续接触者将变得复杂得多。发生人际传播且致病性较强的病毒一般可通过监测症候群（发热）和追踪接触者的方式来有效遏制，如我们对SARS-CoV和最近的埃博拉病毒所做的那样。在刚果民主共和国目前的埃博拉病毒暴发中，虽然我们采取的遏制工作因暴力冲突而变得复杂，但在之前的每次暴发中，我们均通过确定病例和追踪接触者的方式实现了有效遏制，尽管该病毒的人际传播效率很高。

我们目前尚不知晓在病毒人际传播能力的整个范围内，2019-nCoV落在何处。但我们基本上可以认定，如果该病毒可高效传播，则其相对于SARS而言看似较低的致病性（可能再加上特定情况下由超级传播者引起的传播）可能会导致大规模传播。这样，在个体层面构成较低健康威胁的病毒可在人群层面构成较高风险，有可能造成全球公共卫生系统的破坏和经济损失。这种可能性要求为追踪和诊断每位感染者、从而打断2019-nCoV传播链而做出激进性响应。

我们需要通过分子检测和血清监测获得关于该病毒致病性和传播能力的流行病学信息，从而补充疾病监测四面体中的细节，并指导对此次疫情的响应。此外，新型冠状病毒在医院传播的倾向表明，外围医疗机构需要为识别潜在病例而随时待命。此外，在研究新病毒可能来源的同时，我们需要加强（野生）动物市场和其他动物设施的防御能力。如果能够在这些方面积极采取措施，我们有可能永远不必知晓2019-nCoV真正的地方性流行和大流行潜力。

另一个十年，另一个冠状病毒

Another Decade, Another Coronavirus

Stanley Perlman, M.D., Ph.D.

N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMe2001126

人畜共患型冠状病毒已经是几十年来第三次跨物种感染人类。最新暴发的病毒暂时称为2019-nCoV（新型冠状病毒），最初在中国武汉发现于海鲜和水产品市场暴露人群中。中国公共卫生、临床和科学界的迅速反应促进了对这种临床疾病的认识及其感染流行病学的初步了解。

最初的报告表明人传人有限或不存在，但我们现在知道发生了人传人情况，但其程度尚不清楚。就像其他两种致病性人类呼吸道冠状病毒（严重急性呼吸综合征冠状病毒[SARS-CoV]和中东呼吸综合征冠状病毒[MERS-CoV]）引起的暴发一样，2019-nCoV引起的呼吸道疾病通常很严重。截至2020年1月24日，报告的病例超过800例，死亡率为3%（(https://promedmail.org/）。

如本刊现在所报告，中国疾病预防控制中心主任高福团队已经鉴别了2019-nCoV，并确定了其特征。病毒基因组测序和其他报告均表明，它与SARS-CoV的同源性为75%~80%，并且与几种蝙蝠冠状病毒的亲缘关系更近。该病毒可以在与培养SARS-CoV和MERS-CoV所用的相同细胞中繁殖，但值得注意的是，与SARS-CoV或MERS-CoV不同，2019-nCoV在原代人气道上皮细胞中的生长要好于在标准组织培养细胞中。

病毒的鉴定将使得能够开发试剂来解决有关这种新冠状病毒感染的关键未知因素，并指导抗病毒疗法的开发。首先，了解基因组的序列有助于开发敏感的定量逆转录酶-聚合酶链反应测定方法，以快速检测病毒。其次，血清学检测方法的开发将使得能够评估在动物野味市场和其他环境中人以及病毒的潜在人畜共患病原体来源动物中的感染率。由于整个中国都存在野味市场，因此这些试剂也可用于评估人类感染是否比最初认为的更为广泛。第三，病毒的获得将促进开发抗病毒疗法和疫苗，以及建立实验动物模型。

关于这种感染，仍然有很多信息需要了解。最重要的是，需要确定人际传播的程度和临床疾病的各种表现。SARS-CoV和MERS-CoV的传播在很大程度上是通过超级传播事件发生的。有数据提示2019-nCoV传播可能存在超级传播事件，但超级传播事件的相对重要性尚不清楚。

SARS-CoV在2002-2004年的流行中发生了突变，可以更好地与其细胞受体结合，并优化了在人类细胞中的复制，从而增强了毒力。适应很容易发生，因为冠状病毒具有容易出错的依赖RNA的RNA聚合酶，使突变和重组事件频繁发生。相比之下，自2012年被发现以来，MERS-CoV并未发生增强对人类的感染力的显著突变。

2019-nCoV的表现可能更像SARS-CoV，并通过增强与hACE2的结合进一步适应人类宿主。因此，重要的是要获得尽可能多的时间和地理上无关的临床分离株，以评估病毒突变的程度，并评估这些突变是否表明对人类宿主的适应性。此外，如果2019-nCoV与SARS-CoV相似，则该病毒会全身传播。进行尸检时获取患者样本将有助于阐明感染的发病机制，合理地调整治疗干预措施，并将有助于验证从实验动物的实验性感染获得的结果。

第二个关键问题是确定该病毒的人畜共患病病原体来源。考虑到它与蝙蝠冠状病毒的相似性，蝙蝠很可能是病毒的主要宿主。SARS-CoV是在野味市场从外来动物传播给人类的，而MERS-CoV是通过骆驼传播给人类的。这两种病毒的祖先宿主可能都是蝙蝠。2019-nCoV是由蝙蝠直接传播还是通过中间宿主传播，这一点很重要，它将有助于确定人畜共患传播模式。

SARS疫情的一个显著特征是，恐惧在经济和社会后果中扮演了重要角色。虽然具体的抗病毒疗法仍在开发中，但我们现在知道了更多关于如何在社区和医院控制这类感染的知识，这应该会减轻这种恐惧。根据我们在SARS-CoV和MERS-CoV获得的经验，2019-nCoV的传播可能通过大的带毒飞沫和接触发生，较少通过气溶胶和污染物发生。公共卫生措施（包括社区隔离、及时诊断和严格遵守医疗机构的一般预防措施），对控制SARS和MERS至关重要。制定类似的措施将很重要，我们希望这类措施将使减少2019-nCoV的传播取得成功。