随着基因测序技术的稳步发展，组学研究不断取得突破，其中人体微生物组（microbiome）的神秘面纱正在逐渐被揭开，其与人类健康的重要关系也愈加受到学界关注。益生菌（probiotics）是一类对宿主无害的共生微生物，可经由食源性摄入改善人体微生物组结构，进而维护人体健康。值得一提的是，为挽救肠道菌群结构急剧恶化的危重症新冠病毒感染者，益生菌疗法在COVID-19疫情中得到了广泛的应用。
工程益生菌（engineered probiotics）指经合理基因改造而被赋予特殊功能的益生菌，是合成生物学在医疗健康领域的重要应用。大肠杆菌是生物学研究中举足轻重的模式生物，而菌株大肠杆菌尼斯勒（Escherichia coli Nissle 1917, EcN）则是最为常用的工程益生菌底盘生物。享受到CRISPR基因编辑技术突破的红利，近年来改造乳酸杆菌（Lactobacillus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）等非模式生物构建工程益生菌的研究也在逐渐增多。
工程益生菌医疗应用概况
工程益生菌可以通过合理改变宿主代谢、调节免疫系统、抗击病原微生物等方式达到治疗的目的。为预防和解决铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染，新加坡Chang课题组以EcN为底盘生物设计了一套“感知-杀灭”系统，其能感应铜绿假单胞菌群体感应信号分子OdDHL并引导表达lysin E7自身裂解，释放出抗菌物质pyocin S5与抗生物膜酶dispersin B。在秀丽隐杆线虫与小鼠的动物模型中，该工程益生菌处理肠道铜绿假单胞菌感染的能力得到了证实。
EcN处理铜绿假单胞菌感染
工程益生菌可以通过检测有特定生物学意义的小分子实现疾病的精准检测。为评估肠道炎症风险，莱斯大学Tabor课题组以EcN为底盘分别设计了针对促炎症物质硫代硫酸盐（thiosulfate）和连四硫酸盐（tetrathionate）的生物荧光传感器。研究者在肠道炎症小鼠的排泄物与结肠部位中收集工程益生菌并利用流式细胞仪分析，其中硫代硫酸盐生物传感器取得了预期的效果。
EcN检测肠道炎症
工程益生菌与微生物疗法的产业化正在崛起，而“业界标杆”莫过于麻省理工学院学者卢冠达与其导师James Collins共同创立的Synlogic。自2017年8月底与Mirna Therapeutics合并正式登陆纳斯达克以来，Synlogic公司“合成生物药物”（Synthetic Biotic™ medicines）的创新理念得到了多方青睐，在推进工程益生菌治疗人类疾病的临床试验中不断取得进展。
Synlogic公司
专注于代谢疾病与免疫调节，迄今Synlogic已经取得了如下成绩：SYNB1618，一种口服递送的合成生物药物，用于在胃肠道中分解苯丙氨酸，以治疗苯丙酮尿症（Phenylketonuria, PKU），拟进入2期临床试验；SYNB1891，作为Synlogic第一个临床免疫肿瘤学项目，用于产生一种STING激动剂，并作为双先天免疫激活剂用于治疗难治性实体肿瘤和淋巴瘤，正处于1期临床试验；以及处与临床前阶段的继发性高草酸尿症（Enteric Hyperoxaluria）与枫糖尿症（Maple Syrup Urine Disease, MSUD）治疗项目等。
Synlogic的研发方向与进度
得益于合成生物学的“赋予”思想，近年来涌现的大量“产学研”例证无不预示着，工程益生菌将在未来的合成生物医学领域大放异彩。然而，考虑到公众对于工程益生菌等转基因生物接受度的不确定性，我们衷心愿望您能扫描以下二维码参与问卷调研分享您的看法，十分感谢！
References:
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6.Daffler KN et al. Engineering bacterial thiosulfate and tetrathionate sensors for detecting gut inflammation. Molecular Systems Biology, 13 (2017).
7.Synlogic, https://www.synlogictx.com/.
