编者按：
肝癌是我国第二位恶性肿瘤致死病因，严重威胁公众健康。大部分患者确诊即为中晚期，错失早期根治机会。2021年4月，中国肝炎防治基金会牵头发起《乙肝表面抗原阳性成人原发性肝细胞癌的筛查和监测》项目，旨在推动我国肝病防治事业，助力肝癌早筛早诊，提高我国肝癌患者生存率。上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授出席项目研讨会，呼吁大众重视肝癌早筛，并就如何借助新技术推进我国肝癌早筛、早诊和早治接受《国际肝病》专访。
借助早筛技术抓住并提升肝癌根治窗口期
《国际肝病》：从我国肝癌疾病负担和防控形势看，您认为我们应重点从何处着手改善患者生存？
谢青教授：肝病是我国的重要公共卫生问题，若未及时治疗，则可能会进展至肝硬化和肝癌。肝癌是目前我国慢性肝病患者的主要终点事件，根据世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布的全球最新癌症负担数据，中国2020年原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第5位，新增41万肝癌，约占全球新患病人数一半[1]。肝癌严重威胁我国人民健康，防治形势严峻。
我国肝癌主要由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起，丙型肝炎病毒（HCV）感染、代谢性疾病等其他危险因素亦可导致相关肝硬化，最终发展为肝癌。从我国开展的相关临床研究可以发现，在确诊时70%～80%患者已达中晚期，能获得手术切除机会的患者仅20%～30%[2]，所以在疾病早期发现肿瘤显得尤为重要。
最近一段时间里，大家非常关注如何提高我国肝癌的早筛早诊率，希望借助早筛技术的迅速发展提高我国肝癌检出率，让更多发生肝癌的患者能够及时地被发现，在疾病早期接受手术根治。据相关研究，极早期肝癌和早期肝癌患者接受手术切除后，中位生存期可以达到5年以上而晚期患者可能不足1年[3]。所以，肝癌的早筛对患者生存率的提高有重要帮助，是我国肝癌防治的重要切入点。
建立肝癌早筛新模式，液体活检是传统手段的有力辅助
《国际肝病》：以M2P-HCC技术为代表的液体活检筛查早期肝癌正在兴起，为提高我国患者生存率带来新机遇。您如何看新老技术的临床应用及发展？
谢青教授：我们去发现肝癌肯定是需要通过筛查，传统的筛查主要是借助血清学标志物或者影像学检查，例如大家都非常熟悉的甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3），以及近年来用得比较多的异常凝血酶原（DCP），此外还有一些探索中的血清学标志物，但是总体而言这些血清学标志物仍有不足。
以AFP为例，AFP是很多指南所推荐的初筛指标，特别是我国指南[4]，但是AFP存在很多缺陷，欧美国家已不推荐其作为肝癌筛查的常规指标[5,6]，一方面因为AFP在临床上的敏感性不够，AFP不高但发生肝癌的患者较为普遍；另一方面AFP的特异性也不是非常强，存在假性升高的问题，例如肝细胞损伤后的修复再生会分泌AFP，是非肿瘤发生的假性升高。所以，目前全球对AFP用于临床肝癌初筛尚存争议。
此外，传统影像学检查，例如超声、CT和MRI，临床上用得比较多，但是无论是放射影像学还是超声影像学，其对肝癌的检出率均不够理想，特别是＜3 cm的早期肿瘤。MRI采用特异性对比剂，例如钆塞酸二钠，可以更好地检出3 cm以下的小肿瘤，但是MRI存在对放射人员个人技术水平要求较高的局限性。超声是传统普查方法，但是灵敏度不够，对较早期的肝癌或者小肝癌的检出有限。
正是由于这些传统方法存在或多或少的不足，所以大家都在探索如何去提高肝癌的早期检出率，由此诞生了很多筛查早期肝癌的新技术，例如液体活检技术，主要检测物包括循环肿瘤基因（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、微小核糖核酸（microRNA）、外泌体等。近年来，基于“液体活检”检测的新型分子标志物，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值，肝癌“液体活检”也取得较多进展，相比于血清AFP等临床常用血清学分子标志物可能具有更高的灵敏度和特异度[7]。
液体活检技术非常有前景，尤其是在实体肿瘤，有非常多的应用，例如肺癌。该技术在肝癌早筛中的应用也取得了进展，诞生了很多新技术，例如泛生子公司研发的M2P-HCC液体活检，可检测HCC相关的蛋白标志物，以及特异性靶基因的甲基化水平和突变，可更好地发现肝癌高风险人群中的早期患者，在密切随访监测中能够帮助临床医生更好地去发现肿瘤，最后通过MRI或CT来确诊肝癌，如此患者可在疾病较早期发现而获得手术根治机会。当然还有一些其他液体活检，各自的价值或者地位有所不同，例如microRNA临床上主要用于判断肿瘤复发的随访监测。
对于新兴液体活检技术，我觉得临床医生还是需要去接受，同时通过一些临床研究，特别是大型队列的建立去观察新技术在临床肝癌早筛中的作用和地位，以更好地用于肝脏肿瘤的早筛早诊早治。我觉得这非常必要，因为我国肝癌早筛领域的临床技术匮乏，作为临床医生，欢迎更多早筛技术通过研究转化到临床应用。
所以，期待借助《乙肝表面抗原阳性成人原发性肝细胞癌的筛查和监测》项目的推进，建立新老技术融合促进肝癌筛查的新模式，期待新兴液体活检技术能够更早更快地运用到肝癌早筛中去，弥补传统技术不足，发挥高灵敏度和高特异度的优势，带来我国肝癌患者生存率的突破性提高！
采访视频：
关于M2P-HCC
M2P-HCC（M2P即为Mutation、Methylation和Protein的首字母缩写）是基于cfDNA的液体活检技术，检测三个层面的多项指标，包括ctDNA中的点突变（包含TP53、TERT、CTNNB1等）、甲基化和蛋白（包含AFP、DCP等）。实现评估维度更全面，提升检测结果灵敏度，更有效预测受检者当下患有HCC的可能性。
通过M2P-HCC技术，仅抽取10ml血液筛查超早期小肝癌，对于HCC早期筛查和辅助鉴别诊断具有重要的意义。如结果阳性或预警，进一步影像诊断，实现肝癌早期发现、早期诊断，从而进行早期治疗。
最新研究数据显示，在1615名乙肝表面抗原阳性患者的前瞻性队列研究中，M2P-HCC实现了88%的灵敏度与93%的特异度[8]。然而，根据荟萃分析，血清AFP联合肝脏超声检查对于早期肝癌的检测灵敏度仅63%[9]，M2P-HCC可有效实现灵敏度25%的提升。
2020年9月，M2P-HCC获得美国食品药品监督管理局（FDA）的“突破性医疗器械”认定，并在中国以实验室自建项目（LDT）的方式开始商业化，计划于2021年第2季度在中国启动NMPA注册试验[8]。
参考文献：
[1] International Agency for Research on Cancer, world Health Organization. Liver Source: Globocan 2020[EB/OL]. <https://gco>.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-liver-fact-sheet.pdf.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局．原发性肝癌诊疗规范( 2019年版) ［J］．临床肝胆病杂志，2020，36 ( 2) :277－292．
[3] Dhanasekaran R, et al. F1000Res. 2016 May 12;5:F1000 Faculty Rev-879
[4]中华医学会肝病学分会．原发性肝癌二级预防共识（2021年版）［J］．临床肝胆病杂志，2021，37（3）：532-542．
[5] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236.
[6] Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al. Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018 Aug;68(2):723-750.
[7] Zhou J， Huang A， Yang XR. Liquid Biopsy and its Potential for Management of Hepatocellular Carcinoma[J]. J Gastrointest Cancer， 2016， 47（2） ：157-67.
[8] <https://mp.weixin.qq.com/s/D5J2d8bgbHcxdPWkZZCRVg>
[9] Tzartzeva K, et al. Gastroenterology. 2018 May;154(6):1706-1718.e1
（转自《国际肝病》）
