文章题目：经皮左心耳封堵的现状与展望
作者：徐亚伟 熊婧 陈维
作者单位：同济大学附属第十人民医院心血管内科
心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，40 岁以后的终生患病率为25%。全球疾病负担研究显示，2010 年，全球房颤的患病率估计在0.5% 左右，相当于3350 万患者，预计未来几十年患病率会急剧上升。
随着中国的老龄化的进一步加剧，房颤的发病率可能被低估。胡大一教授团队对我国13个省和直辖市自然人群中29079 例30~85 岁人群的流行病学调查提示，年龄校正后房颤患病率为0.65%，且随年龄增长患病率增加，在>80 岁人群中高达7.5%。与其他卒中原因相比，房颤导致的卒中风险增加了5 倍，占所有卒中原因的20% 以上，导致更多的致残症状、更高的病死率和更高的医疗费用。
口服抗凝剂被确立为预防血栓栓塞性卒中的一线疗法。虽然新型口服抗凝药在预防卒中和全身性栓塞与华法林一样有效，但在随机对照试验（RCT）中，大出血率仍高达每年3%~4%。而且在通常情况下，CHADS2/CHA2DS2VASc 和HAS-BLED评分同时增加，导致一些具有高卒中风险和出血风险的患者得不到充分治疗。
由于房颤患者的大多数血栓栓塞事件被认为源自左心耳内形成的血栓，因此与全身口服抗凝相比，封闭左心耳的方法也许有益。这种策略通过预防房颤相关的缺血性中风，同时克服药物治疗的挑战（例如患者依从性、药物-药物相互作用等）和减少长期出血来发挥作用。
经皮左心耳封堵（LAAC）是近年来发展的经微导管行左心耳封堵的治疗技术。第一个经皮左心耳封堵装置（PLAATO，Appriva Medical Inc.）是一种经皮、经间隔自膨胀、球状镍钛合金笼，其左心房表面覆盖有封闭的聚四氟乙烯膜。尽管该设备于2001 年首次置入人体后显示出可喜的结果，但由于财务问题，制造商停产了该设备。之后，Watchman 设备和Amplatzer 心脏塞（ACP）及其随后的新一代Watchman FLX 和Amulet 分别是使用最广泛的LAAC设备，具有较多的临床证据。值得关注的是，部分中国自主研发的左心耳封堵装置完成了临床研究并上市，例如LAMBRETM封堵器，还有数种我国自主研发的左心耳封堵装置正在研究或处在临床试验阶段。本述评旨在总结目前关于各种左心耳封堵的应用于临床试验证据，讨论当前的挑战及未来的展望。
左心耳封堵器械介绍及临床研究解读
1、 Watchman 封堵装置
Watchman 由输送系统（含预装的封堵器）、14Ｆ导引系统两部分组成。封堵器主体为自膨胀的镍钛合金骨架，骨架带有固定钩和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）膜，封堵器直径在21~33 mm之间。
PROTECT AF 试验13 招募了707 名AF 患者，CHADS2评分≥1，被认为具有高出血风险7。2005~2008 年，这些患者被随机分配接受Watchman 装置或华法林治疗，比例为2∶1。在平均18 个月的随访中，Watchman 装置在卒中、全身性栓塞和心血管疾病（CVD）死亡的主要复合终点方面不劣于华法林。两项RCT的结果和PREVAIL 试验中围手术期并发症的改善，主导了FDA 在2015 年批准了Watchman设备，在Amulet 设备批准之前，它是美国唯一获得FDA批准的设备。在五年的随访中，对两项试验进行的荟萃分析显示，卒中和全身栓塞发生率相似，但Watchman 设备有更低的颅内出血、致残性卒中、非手术性出血和全因死亡率。
最近，国际多中心EWOLUTION前瞻性登记处公布了在47 个欧洲中心接受Watchman 装置的1021 例患者的结果，中位随访期为2 年。64% 的患者禁用口服抗凝剂，只有27% 的患者使用口服抗凝药出院。置入成功率为98.5%，7 d 时与手术相关的并发症发生率为2.8%，与PROTECT-AF、PREVAIL和CAP 登记相比显著降低。观察到的卒中发生率为1.3/100 患者年，与历史数据相比减少了85%（基于CHA2DS2VASc 评分），非手术性大出血为2.7/100患者年，与历史数据相比减少了46%（HAS-BLED分数）。美国国家心血管数据左心耳封堵登记处收集了来自美国1318 名医师的38158 次Watchman手术的数据，设备部署成功率为93%。院内主要不良事件发生率为2.16%，其中需要干预的心包积液为1.39%，大出血为1.25%。
2、Amplatzer 封堵装置
Amplatzer Cardiac Plug（ACP）是第三个应用于临床的左心耳封堵装置，由房间隔穿刺鞘、输送导管和置入式自膨胀装置三部分组成。
ACP 装置的安全性和有效性在欧洲登记处进行了检查。2008 年至2013 年间，共计1047 名患者入组，其中大多数有抗凝禁忌症，并接受了抗血小板治（APT）。手术成功率高达97.3%，手术相关并发症为5%。平均随访12 个月后，中风或短暂性脑缺血发作（TIA）的年发病率为2.3%，而根据CHA2DS2VASc 评分估计为5.6%，降低了59%。Amulet 是第二代Amplatzer LAAC设备。与ACP相比，Amulet 装置具有更多的锚定钩、更深的远端叶、更重要的椎间盘、更长的腰部和凹陷的端部螺钉，以减少左心房中暴露的金属。Amulet 前瞻性全球观察性研究招募了1088 名患者，手术成功率为99.1%，手术相关不良事件为4%。大多数患者有OACS 的禁忌症，80.2% 的患者在APT 后出院。缺血性卒中发生率为2.2%/年，与CHA2DS2VASc 评分预测的发生率相比降低了67%。
3、 LAmbre 封堵器
LAmbre 左心耳封堵器是一种盘式左心耳封堵器，该封堵器包含一套以镍钛合金管为骨架的自膨式固定伞及通过中心杆相连的封堵盘。固定伞由8个带小钩的爪型杆固定到左心耳壁，上面覆盖一层聚酯合成纤维膜。封堵盘较固定伞直径大4~6 mm，用于封闭左心耳外口。为适应左心耳不同解剖，LAmbre 设计了常规规格型号及小伞大盘型号。常规型号用于封堵单腔的左心耳，固定伞直径设计为16~36 mm，封堵盘较固定伞大4~6 mm。小伞大盘型号可用于双腔及多腔的左心耳，固定伞直径设计为16~26 mm，封堵盘较固定伞大12~14 mm。国内团队发表了LAmbre 左心耳封堵器预防房颤卒中有效性和安全性的前瞻性、多中心临床研究结果，该研究入选国内12 个中心，153 例非瓣膜性房颤患者，围术期严重并发症发生率仅为3.3%，随访1 年期间缺血性脑卒中的实际发生率为1.3%，较根据患者CHADS2 评分预测的卒中发生率降低了80%，提示LAmbre 左心耳封堵器预防房颤卒中是安全有效的。
2018 年，在欧洲开展的LAmbre 左心耳封堵器临床应用的结果显示，共计60 例房颤和口服抗凝剂禁忌症的患者[（74.4±8.3）岁；66.7% 男性；CHA2DS2-VASc（4.0 ± 1.6），HAS - BLED 评分（3.2±1.3）]接受了左心耳封堵术（LAAO）LAmbre 装置手术成功率100%。3 例（5%）患者需要调整设备尺寸。器械相关并发症包括需要心包穿刺术的首次手术后第8 d 和第33 d 的2 次（3.3%）心包积液。6 个月时的经食道超声心动图显示51/54（94.4%）的患者左心耳完全封闭（残余分流<5 mm）。没有记录到与设备相关的血栓。在12 个月时，1 例患者（1.6%）出现TIA，3 例（5%）患者出现轻微出血。
4、LACbes 封堵器
LACbes 左心耳封堵器是我国自行设计研究开发的双盘式结构左心耳封堵器，其独特结构是与固定柱一体化编织并雕刻、具有形状记忆性能的微倒刺。该装置的固定柱周围有10~14 个倒刺，这也是该装置的主要创新点。倒刺与固定柱自成一体，使用激光雕刻技术完成。这种设计的倒刺不仅可以固定牢固．而且经过反复回收和释放，倒刺形状和角度均无改变。该装置于2019 年上市并应用于临床。上市前的临床研究显示，共入组175 例患者，手术成功率为98.86%，术后使用双联抗血小板药物，术后3、6、12 个月经食道超声随访发现，器械相关血栓发生率仅0.58%，围术期无卒中发生。12 个月的随访中发生1 例卒中。接受LACbes 左心耳封堵器治疗患者缺血性卒中发生风险下降了92%，目前该装置已经在临床置入超过500 例，后续的临床研究正在进行中，结果尚未发表。
左心耳封堵联合房颤消融
导管消融已成为房颤患者的一种安全有效的手术方法，并得到指南中A 类证据支持的 I 类推荐。房颤消融后继续抗凝治疗目前基于CHA2DS2VASc 评分，而不是手术成功与否，因为相当多的患者会出现有或没有症状的复发。对没有房颤复发的患者，继续抗凝无疑会使患者面临不必要的终生抗凝，还有与之而来的出血风险。因此，在这样的人群中行LAAC 将缓解其中一些困境。OPTION 试验（NCT 03795298）于2019 年开始招募，拟在1600 例房颤消融患者中对比口服抗凝与左心耳封堵的临床研究。研究纳入了CHA2DS2-VASc 评分≥2 的男性和CHA2DS2-VASc 评分≥3 的女性，左心耳封堵可以在房颤消融时或在6 个月内完成。主要有效性终点是卒中（缺血性和/或出血性）、全因死亡和全身性栓塞的复合终点。次要终点将研究大出血的非劣效性。随访36 个月，研究计划于2024 年结束。
左心耳封堵联合消融术后的先后顺序是一项值得研究的问题。肺静脉与左心耳之间存在一个特殊的嵴部结构，称为华法林嵴。肺静脉消融会烫/冻伤华法林嵴，发生水肿。冷冻消融后，97%~99%华法林嵴会发生水肿。华法林嵴水肿的是否会影响左心耳封堵器的置入，值得考虑。我们中心首次对华法林嵴水肿进行了量化评估，这也是世界范围内首次对其进行量化。水肿后的华法林嵴宽度会达到术前的1.5 倍（TEE 测量），最宽的可以达到3倍，厚度也明显增加。但值得注意的是，华法林嵴水肿后，左心耳外口直径明显减少，但内口直径基本保持不变，这对于左心耳封堵器的选择及封堵器释放方式具有一定的影响。华法林水肿对“塞式”封堵器（watchman）影响相对较少，但是对于需要盖住外口的“盘式 堵器（ACP，LACbes 等），选择封堵器尺寸建议选择大一号，尽量深部释放，可能对于减少术后残余漏有一定的帮助。一站式手术的有效性、安全性、手术顺序需要更多的临床试验来进一步证实。
展望
随着设备的迭代和术者经验的增长，LAAC越来越安全和有效，并且正在成为非瓣膜性房颤患者药物治疗的重要替代方案。将这项技术纳入个体患者的卒中预防策略依赖于3 个相互竞争的因素的复杂相互作用：未经治疗的血栓栓塞事件的累积风险、左心耳的围手术期风险，以及出血和出血的长期风险。终生抗凝治疗的不依从性。虽然这种干预目前主要在不符合抗凝条件或候选者较差的患者中进行，但正在进行的和未来的研究将阐明左心耳封堵在直接口服抗凝最佳候选者中是否不劣于口服抗凝药。未来研发应侧重于消除封堵残余漏和减少封堵器相关血栓。
来源：中国心血管研究
来源：中国心血管研究编辑/排版：医心编辑部
