​​问：免疫治疗药物种类繁多，应该如何选择？

答：在种类方面，用于实体癌（SolidTumor）例如肺癌的免疫治疗方案基本上只有免疫检查点抑制剂。现时已经通过临床研究并且可以售卖的免疫检查点抑制剂分为两大类，分别抑制不同位置的免疫检查点：第一个位置是 PD-1/PDL-1 路径，第二个位置是 CTLA-4路径。前者在肿瘤微环境下减少癌细胞对杀手 T 细胞的抑压，后者在全身的淋巴位置起作用，让相同的抗原量刺激更多的活化 T细胞游走至血液中，最终增加肿瘤微环境下杀手 T 细胞的数量，从而抑制肿瘤。

免 疫 治 疗 在 肺 癌 的 应 用， 主 要 是PD-1/PDL-1 抑 制 剂，CTLA-4 的角色则相对较轻。目前已可售卖的 CTLA-4 抑制剂只有 Ipilimumab 一款，可售卖的 PD-1/PDL-1 抑制剂则有五款。如果包括内地以及欧美一些较新但仍未在香港注册的同类药物，单单PD-1/PDL-1 抑制剂便有十款以上。

面对林林总总的免疫治疗药物，到底该如何选择呢？原则上，中和 PD-L1 蛋白的 PD-1 抑制剂，与直接黏连至 T 细胞表面的 PD-1受体的PD-L1 抑制剂，两者的治疗功效相若。不过，基于不同的临床研究设计，当中筛选生物指标的不同，生物指标表达的不同，配合化疗和放疗联合方案的不同，都会影响研究结果。因此，在特定情况下，部分免疫检查点抑制剂的研究数据会特别理想。以下是美国食品药品监察管理局（FDA）核准免疫治疗药物用于肺癌的不同1. 第 III 期不可切除的非小细胞肺癌，在接受根治性放化疗后，会选用为期一年的Durvalumab（抗 PD-L1 抑制剂）。

2. 第 IV 期 非 小 细 胞 肺 癌， 没有 EGFR 或 ALK 基 因 突 变，如 肿 瘤 的 PDL-1 蛋 白 水 平 达 50% 或 以 上， 可 单 独 使 用Pembrolizumab（抗 PD-1 抑制剂）作第一线治疗。或不论肿瘤的 PD-L1 蛋白表达水平，使用 Pembrolizumab 配合双化疗，或使用 Atezolizumab（抗 PD-L1 抑制剂）配合双化疗及抗血管新生标靶药 Bevacizumab 作四药联合治疗。

3. 针 对 带 有 EGFR 或 ALK 基 因 突 变 的 第 IV 期 肺 腺 癌， 暂 时只 有 Atezolizumab（ 抗 PD-L1 抑 制 剂 ） 配 合 双 化疗 和Bevacizumab 的四药联用数据。在该项研究群组中有 13% 患者带有相关的基因突变。目前尚有两项大型研究正在进行中，以 EGFR 突变的患者作研究对象，未来相关的数据将会更全面，预计会令到更多抗 PD-1 类免疫治疗药物可供应用。

4. 第 IV 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 第二 线 治 疗， 基 本 上 抗 PD-1（Nivolumab，Pembrolizumab）或抗 PD-L1（Atezolizumab）类的免疫治疗都有相关研究数据支持。

5. 处 于 广 泛 期 的 小 细 胞 肺 癌， 可 使 用PD-L1 抑 制 剂（Atezolizumab 或Durvalumab）配合化疗作联合治疗。

曾经有一项综合分析，比较 PD-1 和 PD-L1 抑制剂在非小细胞肺癌第二线治疗的功效和副作用，发现两者在缓解率、无恶化存活率，以及整体存活率上的功效都是相若的，副作用方面亦十分类似，唯独是 PD-L1 抑制剂引起免疫介导性肺炎的机率较低。然而，各项研究对肺炎定义都稍有不同，不可作直接比较，故无法在区分优劣上下结论。此外，由于 PD-L1 抑制剂所用的绝对药量高于 PD-1 抑制剂（因为必须能够中和绝大部分的 PD-L1 蛋白才能够避免 T 细胞受到抑压），因此刺激身体产生抗体来中和这些外来的免疫抑制剂的机率亦会较高。但同一道理，各项研究量度中和抗体的方法存在很大的差别，故不宜一概而论。另一点须特别注意的是，PD-L1 抑制剂所需的用药剂量较高，倘若患者因为经济考虑而需要减低用药剂量的话，理论上较大机会影响治疗功效，必须特别留意。

免疫治疗在短短几年间发展迅速，每月都有崭新的数据。我们必须密切留意，才能与时并进，同时亦要小心谨慎地筛选使用哪一款免疫治疗药物，才能够为肺癌患者带来最理想的存活机率，为他们争取更多宝贵时间陪伴挚爱家人。

《50篇进阶肺癌治疗实战攻略》

作者：临床肿瘤科李宇聪医生

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