最新进展！同济团队进一步揭示新型冠状病毒感染肺泡的机制
不久前，中国科学院上海巴斯德研究所[1]和中国科学院武汉病毒研究所[2]的科学家先后发现：武汉新型冠状病毒（2019-nCoV）进入细胞需要血管紧张素转化酶2（ACE2）的存在。
这两项研究成果支持将ACE2作为用药靶点治疗武汉新型冠状病毒感染患者。因此，有必要深入了解ACE2在人体各种组织和细胞中的分布，这对于开展相应的药物治疗非常重要。
近日，上海同济大学医学院左为教授团队，在预印本网站bioRxiv上发布了一项重要研究成果[3]。
▲ 论文首页
他们分析了43000多个人体肺细胞的单细胞RNA测序数据（非新型冠状病毒感染者），发现肺里面80%以上的ACE2分布在II型肺泡上皮细胞（AT2）表面。
更让他们吃惊的是，这些AT2细胞不仅会表达能与新型冠状病毒结合的ACE2，还有几十个与病毒复制和传播密切相关的基因高表达。要知道，左教授分析的可是非感染者的数据，这意味着AT2细胞是武汉新型冠状病毒的理想靶标。
此外，他们还发现，男性表达ACE2的细胞占比似乎比女性更高，而且亚裔有可能比其它人种的ACE2细胞占比更高。
赵宇和赵子贤是研究论文的共同第一作者。
▲ 武汉新型冠状病毒S-蛋白与人ACE2结合的预测模型
上周我们就已经知道，武汉新型冠状病毒识别人体细胞的S-蛋白与ACE2结合的自由能虽然低于SARS[1]，但是这个结合的能力还是非常强的，远高于病毒结合所需的最低值。
再加上细胞实验也已经证实，ACE2对于武汉新型冠状病毒进入细胞是必需的[2]，基本可以证实ACE2是武汉新型冠状病毒的受体。
前面的研究非常重要，因为受体的表达和分布决定了病毒感染的途径，而了解病毒的感染途径对于理解发病机理和设计治疗策略具有重要意义。
▲ 武汉新型冠状病毒的真面目（电子显微镜照）
要知道，肺是个非常复杂的器官，里面有许多种不同类型的细胞。之前的免疫组织学研究已经对ACE2在人体肺组织内的表达进行了分析，结果表明人体的I型肺泡、II型肺泡、支气管上皮和血管内皮等多种细胞都会表达ACE2[4，5]。不过，之前采用的方法在特异性等方面存在一定的问题，在定量方面也不够准确。
因此，左教授团队认为，有必要对ACE2的表达做一个更精确的分析。这一回他们采用了单细胞RNA测序技术。
不过，他们并不是分析武汉新型冠状病毒感染者的肺部细胞RNA数据，而是采用了一个开源的数据库。数据库里面包含8位健康肺移植供体的肺部细胞单细胞RNA测序数据，一共包括43134个细胞[6]。
▲ 8名供体的基本情况
总的来看，大约0.64%的人类肺细胞会表达ACE2，83%的表达ACE2的细胞是II型肺泡上皮细胞（AT2），大约占所有AT2细胞的1.4%左右。AT1细胞、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞等也会表达ACE2，但是占比极低，且人体差异非常大。
那么表达ACE2的细胞是不是还有什么其他的特点呢？
进一步的分析，让研究人员吃了一惊。
将不表达ACE2和表达ACE2的II型肺泡上皮细胞做个比较，研究人员发现，在那些表达ACE2的II型肺泡上皮细胞里面，有几十个基因的表达表达水平显著升高，它们涉及到病毒的复制、装配和生命周期的调节等。
研究人员认为，武汉新型冠状病毒似乎已经进化成一种能劫持II型肺泡上皮细胞，以帮助其自身繁殖和传播的病毒。
随后，研究人员还进一步分析了ACE2的表达与其他表型之间的关系。
他们发现，表达ACE2的细胞数量与年龄或吸烟状况之间没有关联（说吸烟能预防病毒感染的可以消停了）。而且男性表达ACE2的细胞占比似乎比女性高（1.66% vs 0.44%）。似乎暗示男性比女性更易感病毒。
这个结果也与早期的流行病学数据高度一致。武汉金银潭医院的黄朝林教授在顶级学术期刊《柳叶刀》上发表的早期感染患者数据显示，男性感染者有30个，女性感染者有11个。
▲ 图源：pixabay
此外，他们还发现，亚裔男性表达ACE2细胞的比例，要高于其他人种（2.5% vs 0.47%）。研究人员认为，这有或许可以解释为什么SARS和本次新型冠状病毒在亚洲地区大流行。
总的来说，左教授团队以单细胞的分辨率探索了ACE2在人肺细胞中的表达情况，发现表达ACE2的主要是II型肺泡上皮细胞，而且这个细胞群体还有许多有利于病毒繁殖和传播的基因高表达。这在一定程度上也解释了为什么患者在感染之后会出现严重的肺泡损伤。
不过，这个研究涉及的人体样本数量较少，且没有从蛋白层面深入研究，所以上面的结论还需更多的临床研究做进一步的验证。
有个好消息是，在本月25日，北京大学基础医学院的王月丹和初明团队，在得知ACE2是可能的受体之后，用人工智能药物筛选系统，对市面上4100余种药物进行了筛选，发现常用药物沐舒坦等可能是靶向ACE2的治疗药物。
另外，据报道深圳已启动艾滋病药物用于新型肺炎治疗的临床研究。
无论如何，希望科学家和医生在治疗新型冠状病毒感染上早日取得实质性的进展。
参考资料：
[1].http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract
[2].https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.914952v2
[3].https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v1
[4].Hamming I, Timens W, Bulthuis M, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis[J]. The Journal of Pathology, 2004, 203(2): 631-637.
[5].Yang J, Lin S, Ji X, et al. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes[J]. Acta Diabetologica, 2010, 47(3): 193-199.
[6].Reyfman P A, Walter J M, Joshi N, et al. Single-Cell Transcriptomic Analysis of Human Lung Provides Insights into the Pathobiology of Pulmonary Fibrosis.[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2019, 199(12): 1517-1536.
本文作者 | BioTalker
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