约翰·霍普金斯大学：新冠疫苗的种类及优缺点详解

我们知道，疫苗会刺激人体自身的保护性免疫反应，因此如果一个人感染了病原体，免疫系统可以迅速防止感染在体内传播并引起疾病。通过这种方式，疫苗可以模仿自然感染，但实际上并不会导致人们生病。

对于SARS-CoV-2（引起新冠疾病的病毒），与病毒表面结合并阻断其刺突蛋白的抗体被认为对预防这种疾病发挥最重要的作用。这是因为刺突蛋白与人体细胞粘附，使得病毒进入我们的细胞，而阻塞这一入口就能防止感染。

目前正在开发的针对 SARS-CoV-2 的疫苗有哪几种不同类型？分别基于怎样的疫苗生产方法？今天我们就来详细介绍一下。

抛开限制条件不看，理想的新冠病毒疫苗应具有以下特点：

• 安全且仅伴有轻微、短暂的副作用（例如疼痛和低热）；

• 在高比例的疫苗接种者（例如> 80%）中，特别是在弱势群体如老年人和具有其它潜在医学病症或风险因素如肥胖症的人群中，赋予长效保护（超过一个季节）；

• 不仅能预防疾病，还能防止将病毒传染给他人；

• 以单剂量给药；

• 能够快速大量生产；

• 易于储存（例如，可在非超低温下，在不需要大量空间的包装中存储）；

• 易于运输（例如，不需要冷链，甚至通过邮寄即可运输）；

• 易于给药（不需要采用特殊装置，可自行给药或通过未经过大量培训的人员给药）。

现实情况是，最初的新冠病毒疫苗不具备以上所有特征，我们也可能永远无法拥有具备以上所有特征的疫苗。权衡各种因素后开发出来的不同类型的疫苗具有不同特征。新冠病毒疫苗最重要的特征是在接种后不久、以及从长远来看都是安全的，并能保护很大一部分接种者免于中度至重度疾病，特别是可以为最弱势群体提供保护。

目前已经开发出几种新冠病毒灭活疫苗，包括由北京科兴生物制品有限公司、国药集团、武汉生物制品研究所和Bharat Biotech开发的新冠病毒灭活疫苗。

病毒灭活是一种成熟的疫苗生产方法，目前广泛使用的几种病毒灭活疫苗包括针对流感、脊髓灰质炎、甲型肝炎和狂犬病病毒的疫苗。灭活的病毒无法再复制或繁殖。免疫系统暴露于病毒蛋白，但灭活的病毒不会导致疾病。灭活的病毒刺激身体的免疫系统产生抗体，所以当人们暴露于天然病毒时，抗体发挥作用，对抗病毒。

生产病毒灭活疫苗需要具备大量培养或培育病毒的能力。由于病毒不能在宿主细胞外复制，疫苗病毒需要在连续的细胞系或组织中培养。例如，流感病毒通常在鸡胚中培养以产生灭活的流感疫苗。然后，对病毒进行纯化和浓缩，再使用化学药品进行灭活。灭活疫苗通常不能提供与减毒（即经过改性或弱化的病毒，因此它们不会引起疾病）病毒疫苗一样强的免疫应答，可能需要加强剂量才能实现和维持保护能力。

尽管生产安全有效的病毒灭活疫苗面临挑战，但病毒灭活疫苗的生产已经有几十年的历史，生产程序也很完善且相对简单。首先，灭活过程中，必须充分灭活所有病毒，且不过多改变病毒蛋白，使其诱导弱免疫应答。其次，灭活过程不能以导致免疫应答异常或改变、以及暴露于天然病毒后疾病增强的方式改变病毒蛋白。与所有疫苗一样，必须严格检测新病毒灭活疫苗的免疫原性，以确保安全性和有效性。

正在开发的许多针对新冠病毒的疫苗仅包含病毒蛋白，而不包含遗传物质，包括诺瓦瓦克斯、赛诺菲和葛兰素史克、SpyBiotech等公司的疫苗。

一些公司使用完整的病毒蛋白，另一些公司仅使用病毒蛋白片段。对于新冠病毒疫苗，这意味着病毒表面的刺突蛋白或称为受体结合区的刺突蛋白的一部分，与宿主细胞（即病毒能够复制的细胞）结合。这些蛋白质疫苗或亚单位疫苗的工作原理与灭活疫苗非常相似，它们将免疫系统暴露于病毒蛋白，并诱导保护性免疫反应而不引起疾病。对于蛋白质疫苗来说，这是因为疫苗中不包含病毒复制所需的基因。

蛋白质疫苗应用广泛，长久以来，安全性和有效性均得到保证。蛋白质疫苗实例包括乙型肝炎病毒、带状疱疹和百日咳疫苗。有多种方法可生产重组病毒蛋白，包括在酵母或昆虫细胞中生产病毒蛋白。蛋白质疫苗也可以采用不同方式包装，并与疫苗佐剂（少量添加剂）混合，以改善或增强免疫应答。例如，诺瓦瓦克斯的新冠病毒疫苗使用皂皮树中的胆固醇、磷脂和皂苷纳米颗粒，将病毒蛋白传递到免疫系统细胞中，激发强烈的免疫反应。

在疫苗中添加佐剂是增强针对病毒蛋白的免疫应答的另一种常见方式。蛋白质疫苗有时不能诱导强烈的CD8 T细胞应答，而CD8 T细胞会破坏病毒感染的细胞，佐剂可以帮助改善这种情况。自20世纪30年代以来，含铝佐剂就一直用于疫苗中，其用量小，不足以造成任何伤害。其他佐剂包括不同的脂质配方和模拟细菌和病毒遗传物质的DNA合成形式。

疫苗佐剂对于在老年人中诱导强有力和持久的保护可能很重要，因为他们的免疫系统随着年龄的增长反应越来越弱。与非佐剂疫苗相比，含有佐剂的疫苗可引起更多局部反应，如注射部位发红、肿胀和疼痛，以及更多全身反应，如发热、寒战和身体疼痛。

病毒载体疫苗利用另一种非复制型病毒将新冠病毒基因以DNA的形式传递到人类细胞中，在此过程中会产生病毒蛋白诱导保护性免疫反应。该病毒DNA未整合到宿主基因组（即人体的所有DNA）中，但被转录或复制成信使RNA并转化成蛋白质。目前的新冠病毒载体疫苗使用非复制型人类或黑猩猩腺病毒，包括由阿斯利康与牛津大学、强生公司、康希诺生物公司和俄罗斯卫生部下属的Gamaleya Research Institute研究所合作开发的疫苗。

腺病毒是一组包含约50种的常见病毒，可引起感冒样症状、发热、喉咙痛、腹泻和结膜炎。用于新冠病毒的人腺病毒载体是腺病毒5和腺病毒26的弱化形式。由于重要基因被删除，弱化的载体不能复制。这些疫苗可能需要至少两剂，尽管存在单剂量也可以诱导保护性免疫应答的可能。

病毒载体在基因治疗、癌症治疗、分子生物学研究以及疫苗方面的研究已经有几十年的历史。腺病毒以外的病毒载体包括逆转录病毒和用于预防天花的痘苗病毒。2020年7月，欧盟委员会批准使用强生公司生产的埃博拉病毒腺病毒26疫苗。这是第一种批准用于人类的腺病毒载体疫苗，也是强生公司用于其新冠病毒疫苗的病毒载体。病毒载体疫苗的大规模生产需要在细胞培养物中培养病毒载体，如腺病毒，并进行病毒纯化。

大多数人都已经暴露在多种腺病毒之下，因此已预先具备了免疫力，能够削弱载体进入宿主细胞的能力。这是使用人腺病毒的病毒载体疫苗所具备的潜在的限制。阿斯利康和牛津大学的疫苗使用黑猩猩腺病毒作为载体，从而将预先存在的，可能会降低疫苗效力的对该载体免疫的风险降到最低。

这些基因可以作为DNA或RNA直接给药，而不是使用病毒载体将新冠病毒基因传递给人类细胞。在3期试验中进展最大的几种新冠病毒疫苗是能传递刺突蛋白基因的信使RNA （mRNA）疫苗，包括由Moderna、与辉瑞公司合作的BioNTec、CureVac和帝国理工学院生产的疫苗。

在2020年1月获得新冠病毒的基因序列后，就可以较快产生候选基因疫苗。与其他类型的疫苗相比，mRNA疫苗更容易开发和生产，因为它们不需要在细胞中培养病毒。这就是为什么它们是首批进入人体试验的新冠病毒疫苗之一。然而，以前没有任何mRNA疫苗被许可和批准用于人类，并且人类使用该技术的大多数经验都用于治疗癌症。

mRNA疫苗被摄入细胞，但不需要进入细胞核来欺骗身体产生病毒蛋白，然后诱导免疫反应。RNA在诱导先天免疫应答方面特别有效，先天免疫反应是对防止在体内传播的病原体的最早类型的反应。细胞使用mRNA作为模板，通过转化过程构建蛋白质。

新冠病毒 mRNA疫苗的早期1期和2期研究表明，这些疫苗诱导的免疫反应可能具有保护作用，包括在老年人中。然而，在3期临床试验完成之前，尚不清楚mRNA疫苗的安全性、有效性和保护持续时间，并且至少需要两次给药。

目前已宣布（部分）3 期临床试验结果的三种疫苗在采用技术、有效性、储存条件、保质期、价格、量产情况等方面都有所差异。

在 3 期临床试验全部完成之前，我们无法确切知道不同类型的新冠病毒疫苗的安全性、有效性以及它们的相对优势和劣势。

重要的是，我们不仅要监测短期疫苗安全性（如疼痛和发热），还要监测长期不良事件（如接触自然感染和自身免疫性疾病后疾病加重）的风险。特别值得关注的是疫苗在弱势人群中的有效性，比如老年人和有潜在疾病的人群，包括糖尿病、HIV感染、慢性心脏、肾脏和肺部疾病。在免疫系统较弱的老年人中，含佐剂的蛋白质疫苗最有可能诱导保护性免疫应答。

另外值得注意的是，这些不同类型的疫苗不可互换。一旦选择了一种疫苗，如果需要，第二次给药时必须接种相同的疫苗。

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