图片来源：UCSF Health
这种病毒，虽说名字里有“单纯”两个字，可怎么看都不单纯……
撰文 | 栗子
审校 | Clefable
有一种病毒。在全球50岁以下的人类中，37亿人（67%）都是它的携带者。
这种病毒叫做1型单纯疱疹病毒。它和大多数病毒不同的地方，在于能入侵神经系统。大部分人在被感染后，可能不会有任何症状；但也有少数不幸的人，会因此而致盲，或是患上危及生命的脑炎。
所以，学界一直十分关注这种病毒的感染机制。科学家们已经知道，病毒在入侵细胞后，是靠一些马达蛋白载着它前往细胞核，然后在那里尽情繁衍；但他们并不清楚这些分子马达究竟是如何被病毒操控的。
而如今，有支研究团队发现了一个奇妙的现象：病毒会在首次感染的细胞里抓住一种马达蛋白，并策反它。等要进行下一轮感染的时候，就能让它带路。科学家把这项研究成果发表在《自然》杂志。
就用现成的交通设施
如果把人体的一个细胞看作一个城市，市内有各种各样的分子（蛋白质、核酸等），要往来于不同的街区，所以道路和交通工具必不可少。细胞城市里有一种轨道名叫微管，就是许多物质要走的“路”；轨道上跑着一些马达蛋白，就是那些物质要乘坐的“车”。
轨道对应微管，矿车对应马达蛋白，苦力怕对应马达蛋白传送的货物（图片来源：adanfime9）
病毒入侵细胞时，也要借助这套交通设施，从某个不知名的角落跑到市中心：细胞核。只有进入细胞核，病毒才能把自己的遗传物质，混进细胞原本的DNA里，让细胞帮忙生产病毒繁殖所需的物质。由此，细胞变成了病毒制造厂，为后续的感染添砖加瓦。
不过，假如病毒要感染一个神经元，可能就不像感染其他细胞那样容易。毕竟，神经元有条很长的尾巴叫“轴突”。如果病毒从末端入侵，要先走过长长的微管到达神经元的细胞体，才有机会“一发入核”。
神经元，尾巴很长（图片来源：freepik）
所以，不是随便什么病毒都有能力攻陷神经系统。不过，1型单纯疱疹病毒可以，狂犬病病毒或伪狂犬病病毒也可以，这类病毒就被称作“嗜神经病毒”。科学家很想知道，这样的病毒在利用马达蛋白传送自己的时候，是不是有一些超乎寻常病毒的能力。
抓住它，策反它，留着用
上文提到，细胞里有种轨道叫“微管”。在这轨道上跑运输的马达蛋白有两种，一种叫动力蛋白（dynein），一种叫驱动蛋白（kinesin），病毒抓住它们，便可沿着轨道行进。而在两种马达蛋白中，对嗜神经病毒来说，驱动蛋白有着更特别的意义。
科学家先用1型单纯疱疹病毒（HSV-1）去感染了人类的视网膜色素上皮细胞（RPE）。假如你想问为什么用上皮细胞，因为比起神经元，上皮细胞直接和外部环境接触，在病毒来袭时常常首当其冲。
用HSV-1病毒感染细胞，左为正常上皮细胞，右为缺乏驱动蛋白的上皮细胞（图片来源：原论文）
这第一轮感染的结果是：当正常的上皮细胞被HSV-1病毒入侵，病毒的衣壳大部分都留在了细胞核膜上，代表那些病毒已成功进入细胞核；但当细胞里缺乏驱动蛋白的时候，病毒衣壳会大量堆积在细胞质中，也就是说进入细胞核的病毒比较少。
科学家相信，在首轮感染过程中，细胞中的驱动蛋白可以帮助病毒攻入细胞核。
接下来，就该进行二轮感染了。这次，团队是在上皮细胞里培养HSV-1病毒，然后用这些病毒去入侵初级感觉神经元（primary sensory neuron）。其中，一部分病毒是在（自带驱动蛋白的）正常上皮细胞里培养，另一部分病毒则是在缺乏驱动蛋白的上皮细胞里培养。不过，它们要袭击的神经元，都是自带驱动蛋白的。
既然神经元里已有驱动蛋白，那么两组病毒袭击神经元时，应该都能顺利攻入细胞核才对？
但二轮感染的结果并非如此。用正常上皮细胞里培养好的病毒去感染神经元，衣壳大部分都在细胞核膜上，表示大量病毒已入核；而在缺乏驱动蛋白的上皮细胞里组装出厂的病毒，能到达神经元的细胞核附近，但攻入核内的却很少。
神经元结构图，黄色球状为细胞核（图片来源：Mariana Ruiz LadyofHats & PhiLiP）
也就是说，哪怕进行二轮感染的时候，环境中有驱动蛋白，也无法填补首轮感染时的驱动蛋白缺失。想到这里，科学家们觉得病毒很可能在首轮感染的过程中，就把一些驱动蛋白带出了上皮细胞，留待下轮感染时使用。
这不止是猜测，研究人员依靠显色实验，证明HSV-1病毒的确把上皮细胞中的驱动蛋白带到了细胞外。而在后续感染神经元时，病毒也真的用到了它们：
具体说来，科学家对上皮细胞中常见的驱动蛋白进行了特殊替换，然后对神经元使用一种药物，能让携带特殊驱动蛋白的病毒在轨道（微管）上动弹不得。结果，在这种上皮细胞中培养的病毒，对神经元的感染能力果然下降，这足以说明病毒对上皮细胞中偷来的驱动蛋白有所依赖，神经元中的驱动蛋白难以取代。
上方粉色+蓝色弧形为替换后的特殊驱动蛋白，在药物作用下无法在轨道（微管）上继续移动；下方暗黄色为正常驱动蛋白（图片来源：原论文）
科学家解释说，HSV-1病毒在抓住上皮细胞里的驱动蛋白后，会把它同化（assimilate）成自己的一部分，并给它新的用途——原本是替细胞传送货物的蛋白，被“绑架”后就只为病毒服务了。
太毒了，怎么防？
研究人员还有一点想不明白，为什么神经元里有驱动蛋白、病毒却偏要“策反”上皮细胞的蛋白来用。不过，能搞清1型单纯疱疹病毒是如何利用马达蛋白，已经让科学家十分欣喜：
从神经元的末端到细胞体，大约需要8小时，走过神经元长长的轴突时，病毒主要依靠的是动力蛋白（Dynein）；而从神经元的细胞核附近冲入核中，病毒则要靠驱动蛋白（Kinesin），其中还包括从上皮细胞里偷出的驱动蛋白。
相比之下，许多平平无奇的病毒，准备去往下个细胞的时候，除了自身蛋白之外，几乎不会再带什么额外的东西。如果想感染神经元，可能会显得有些弱小。
而科学家之所以尤其关心1型单纯疱疹病毒，是因为它们一旦侵入神经系统，就几乎不可能再被消灭。
唇疱疹，大部分被HSV-1感染的患者，也未必会经历（图片来源：BotMultichill）
虽然，大多数人被感染后，病毒处在休眠或潜伏状态，没有什么明显症状；但也有一部分人，在周围神经系统被入侵后，会时而出现复发性感染；更有少数人的中枢神经系统（脑或脊髓）被攻陷，甚至受到生命威胁。
这项新研究的作者之一、西北大学的格雷格·史密斯（Greg Smith）教授说：“我们很迫切地需要一种疫苗，来防止疱疹病毒进入神经系统。”而掌握1型单纯疱疹病毒的感染机制，也算是为疫苗研发打开了新的大门。
不过在疫苗诞生之前，你可能也想知道，有什么情况能让这种病毒无法感染。最直接的思路是，它需要驱动蛋白帮忙才能攻入细胞核，只要它抓不住驱动蛋白，我们就安全了吧？
1型单纯疱疹病毒，抓取驱动蛋白和动力蛋白，靠的是同一个抓手：pUL36蛋白。而同为嗜神经病毒的伪狂犬病病毒也有pUL36来抓取那两种马达。科学家改变了伪狂犬病病毒的遗传物质，破坏掉pUL36与驱动蛋白的结合位点，让病毒只能结合另一种马达。他们发现，这样的病毒完全进不到细胞核里，便无从复制、无从传播了。
图片来源：Sigmund/Unsplash
也就是说，环境中缺乏驱动蛋白，只是让这些嗜神经病毒的感染力下降些许，但失去驱动蛋白的抓手，则会让它们真正“断子绝孙”，无力攻克任何细胞。
原论文：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04106-w
参考链接：
https://www.eurekalert.org/news-releases/935029
https://arstechnica.com/science/2021/11/herpes-viruses-steal-one-cells-protein-use-it-to-infect-another/
https://www.sciencealert.com/herpes-viruses-have-a-surprisingly-devious-way-of-invading-our-nervous-system
https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus
