NEJM胡丙长团队万人队列研究，实锤高钠低钾增加心血管事件| 研究方法解析

原创武阳丰 NEJM医学前沿

2021年美国心脏学会年会（AHA 2021）期间，哈佛陈曾熙公共卫生学院马媛等人关于钠钾摄入量与心血管事件的万人队列研究公布结果，并于11月13日同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该文第一作者是马媛研究员，资深作者是胡丙长（Frank B. Hu）教授，两者为共同通讯作者。

该研究通过对六个前瞻性队列的24小时尿钠和尿钾排泄量与心血管事件的相关性分析，证实高钠摄入与低钾摄入与心血管事件风险升高相关。今年欧洲心脏病学会年会期间，NEJM曾发表北京大学医学部武阳丰教授《代盐对心血管事件和死亡的影响》（点此查看详情）。这两项研究结果相互印证，共同证实减少钠摄入并增加钾摄入在降低心血管事件风险方面的重要性。

这项研究被评为本届AHA年会得分最高的摘要，而马媛因此获得Paul Dudley White International Scholar荣誉。分析钠摄入量与心血管事件风险的队列研究数量众多，NEJM就曾在2014年背靠背连发3篇。这项研究登顶NEJM的原因何在？《NEJM医学前沿》特邀马媛的博士生导师、未参与该队列研究的武阳丰教授进行点评。

武阳丰

北京大学公共卫生学院；北京大学临床研究所

2021年11月13日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊发一项包括美国和欧洲6个队列、共万人的研究，以24小时尿钠、钾排泄量作为评估钠钾摄入量的指标，分析了其与心血管病风险关系。

这篇文章总计收集10,709人的数据，参与者平均年龄51岁，54%为女性。在平均8.8年的随访期间，共有571人发生了各类心血管病事件（包括致死和非致死的冠心病和卒中），发病率为5.9/1000人年。分析结果表明：在调整多项混杂因素后，在24小时尿钠排泄量介于2000 mg/天至6000 mg/天（折合食盐摄入量大约5克/天至15克/天）之间的范围内，24小时尿钠排泄量与心血管病事件发生风险呈显著正相关；24小时尿钾排泄量则相反，与随访期间心血管病事件发生风险呈显著负相关。二者的比值（钠/钾比值）与随访期间心血管病事件发生风险呈显著正相关。24小时尿钠排泄量每增加1000 mg（大约相当于每天多摄入2.5克食盐），心血管病事件发生风险增加18%（HR，1.18；95% CI，1.08~1.29）。24小时尿钾排泄量每增加1000 mg，心血管病事件发生风险则降低18%（HR，0.82；95% CI，0.72~0.94）。

如果以24小时尿钠排泄量在上四分之一分位组的观察对象与下四分之一分位组的观察对象相比较，则心血管病事件发生风险前者较后者增加60%（HR，1.6；95% CI，1.19~2.14）。对于24小时尿钾来说，处于上四分之一分位组的观察对象发生心血管病事件的风险则较下四分之一分位组减少31%（HR，0.69；95% CI，0.51~0.91）。对于钠/钾比值来说，上四分之一组发生心血管病事件的风险较下四分之一组增加62%（HR，1.62；95% CI，1.25~2.10）。

与既往发表的大多数单一队列或多队列合并分析不同，此项研究纳入的6个队列都曾经对每一个观察对象收集了2次或更多次的24小时尿钠和尿钾。24小时尿钠和钾排泄量测定是估计个体钠和钾摄入量的“金标准”方法。但同一个体在不同日的钠钾摄入量存在很大的个体内变异，因此留取多次24小时尿比仅留取一次24小时尿所测量的尿钠钾排泄量会更加准确。这也使得此项研究的结果较之过去的队列研究，特别是那些采用点尿公式估计的钠钾排泄量方法更加令人可信。

与既往多个队列合并分析的第二个重要不同之处是采用的合并分析方法。为了更恰当地控制不同队列之间“不同质”的问题，该研究首先对6个原始研究用同一个分析模型去估计24小时尿电解质排泄量与心血管病事件发生风险的关系大小，再借用meta分析常用的方法，将这些“效应值”进行合并估计。并且，由于该研究同时分析了三个暴露因素与结局的关系，研究采用Holm–Bonferroni法对统计检验的显著性水平进行了必要的调整。这也增加了文章的说服力。

该研究另一值得称道之处是分析时不仅调整了多种潜在的混杂因素，而且在估计24小时钠（或钾）排泄量与心血管病事件发生风险关系时同时调整了24小时尿钾（或钠）排泄量的影响。因此，这项研究不仅再次表明高钠摄入和低钾摄入均与心血管病事件发生风险相关，而且表明了二者的作用是相互独立的。减钠联合补钾可以起到比其中任一单一措施更好的预防心血管病作用。这一点在数月前发表在NEJM的SSaSS研究（详见《NEJM发表中国研究：代盐显著降低高危人群卒中和死亡率|高润霖点评》）已经得到证明，也为今后在西方人群推广低钠盐提供了一个有力的依据。

该项研究最重要的意义在于推翻了之前一些同类观察性队列研究的分析结果。2014年国际多家顶级期刊发表多项研究，显示基线24小时尿钠排泄量与心血管病事件发生风险呈J型关系，即尿钠排泄少的人和排泄多的人发病风险均高。这些结果对医学界和公众均产生了很大的影响，也使得全世界减盐防控慢性病的行动受到影响。如今，7年时间过去，终于“拨乱反正”。这项采用更为精准暴露测量、更加严格的分析方法、对美国和欧洲多个知名队列随访数据进行的合并分析研究，不仅否定了所谓的J型曲线，也间接表明世界卫生组织推荐每天食盐摄入量不超过5克（或钠摄入量不超过2000 mg）是正确的。

然而，作为观察性研究，并且是对既往研究数据的二次分析，文章也存在一些难以克服的不足之处。除了文中提到的观察对象主要是西方白人、混杂因素和残余风险不能完全控制、队列之间的同质性难以保证等之外，还应注意到队列之间甚至是同一个队列之内，个体之间24-小时尿钠和钾的测量次数也存在很大差别。这些次数的差异背后是暴露时间的差异以及暴露随时间变化的个体差异，文中没有看到作者如何考虑和控制这些因素对结果的影响。

另外，本项研究所纳入的队列在之前提出J型曲线关系的meta分析中均没有纳入。如果有机会采用本文的分析方法对做出J型关系的那些队列数据进行再次分析，或许能为我们提供更加有趣有料的信息。除了没有多次24小时尿样这一点之外，似乎都是可行的。理论上，一次还是多次测量暴露，只会影响关系的强度，而不会影响关系类型。无论如何，该研究在研究的主要方法上较之过去的同类研究更加严格，所得结论也更加可信。

作者介绍

武阳丰，博士，博士研究生导师。现任北京大学公共卫生学院教授、北京大学临床研究所常务副所长。兼任中华预防医学会理事及健康风险评估与控制专业委员会主任委员等。先后主持和参与完成“九五”至“十三五”多项国家级科研项目及美国NIH、澳大利亚NHMRC和英国MRC支持的大型国际合作项目，目前担任国家重点研发计划专项和国家自然科学基金项目负责人。先后主编中英文专著6部；在国内外发表学术论文321篇，H因子38。获省部级科技奖励10项，先后2次荣获“吴杨奖”等其他荣誉。2001年获批享受国务院政府津贴，2006年入选国家级“新世纪百千万人才工程”。

24小时尿钠和钾排泄量与心血管风险的关系

24-Hour Urinary Sodium and Potassium Excretion and Cardiovascular Risk

Ma Y, He FJ, Sun Q, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2109794

摘要

背景

钠摄入量与心血管疾病之间的关系仍有争议，部分原因是对钠摄入量的评估不准确。连续多日评估24小时尿排泄量被认为是准确方法。

方法

我们纳入了由健康成人组成的6个前瞻性队列中的个体参与者数据；并采用每名参与者的至少两份24小时尿样评估钠和钾排泄量。主要结局是心血管事件（冠状动脉血运重建或者致死性或非致死性心肌梗死或卒中）。我们采用统一方法分析每个队列，并采用随机效应荟萃分析方法合并结果。

结果

在10,709名参与者中（平均[±SD]年龄为51.5±12.6岁，女性占54.2%），中位8.8年随访期间确定了571起心血管事件（发生率，5.9起/1000人-年）。中位24小时尿钠排泄量为3270 mg（第10~90百分位数，2099~4899）。在控制混杂因素的分析中，较高的钠排泄量、较低的钾排泄量和较高的钠/钾比值均与较高的心血管风险相关（所有比较的P≤0.005）。在比较尿生物标志物的第4四分位数（最高）和第1四分位数（最低）的分析中，钠排泄量的风险比为1.60（95%置信区间[CI]，1.19~2.14），钾排泄量的风险比为0.69（95% CI，0.51~0.91），钠/钾比值的风险比为1.62（95% CI，1.25~2.10）。每日钠排泄量每增加1000 mg与心血管风险增加18%相关（风险比，1.18；95% CI，1.08~1.29），每日钾排泄量每增加1000 mg与风险降低18%相关（风险比，0.82；95% CI，0.72~0.94）。

结论

根据多份24小时尿样测量值，较高的钠摄入量和较低的钾摄入量以剂量-反应方式与较高的心血管风险相关。这些观察结果可能支持与当前摄入量相比降低钠摄入量，提高钾摄入量。（由美国心脏学会[American Heart Association]和美国国立卫生研究院[National Institutes of Health]资助。）

版权信息

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