病毒学家曾毅院士逝世。向鼻咽癌开战、分离出我国首株艾滋病病毒毒株…他为中国的医学、病毒学发展做出卓越贡献。缅怀>>
文/ 记者 李鹏 新媒体编辑/吕冰心
中国科学院院士，法国国家医学科学院外籍院士，俄罗斯医学科学院外籍院士，原中国预防医学科学院院长，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员曾毅，因病医治无效，于2020年7月13日在北京逝世，享年92岁。
▲曾毅院士
60多年的漫长岁月中，曾毅的研究也随之从急性传染病，扩展到肿瘤病毒和艾滋病毒等研究领域，他为中国的医学、病毒学发展做出了卓越的贡献。
去苏联的计划搁浅，研究肿瘤病毒的方向却保留了下来
1929年3月8日，曾毅出生在广东省揭西县五经富乡。他的父亲是个经销油盐的商人，后来经营织布厂。这种家境为曾毅求学打下了经济基础。
曾毅5岁入小学读书，由于肯用功，成绩一直很好，深得父亲的喜爱。1946年，时年16岁的曾毅从广东省梅县东山中学高中毕业，他的理想是学医，但是却错过了所报考医学院的考试时间。但是他并没有放弃学医的梦想。1947年夏天，已经在上海复旦大学商学院统计系学习的他又考入上海医学院，从而开启了自己的医学生涯。
毕业工作几年以后，他就开始专门与病毒打交道。1956年10月，曾毅被调入正在扩充研究力量的中央卫生研究院微生物系病毒学室 (1956年改为中国医学科学院病毒学研究所，1983年改为中国预防医学科学院病毒研究所)工作，在黄祯祥教授的领导下，开展脊髓灰质炎、肠道病毒、麻疹病毒和鸡白血病病毒等病毒学研究，从此走上了专门研究病毒的科研之路。
当时新中国刚成立不久，医疗卫生条件落后，伤寒、霍乱、小儿麻痹症等传染病流行，不少人因此丧命或致残。这些时常亲眼所见的场景深深震撼了年轻的曾毅。他下定决心进行病毒的研究，希望自己在病毒研究领域有所建树。
▲50年代的曾毅和妻子。
1959年，单位选派曾毅到苏联留学深造。但是由于中苏关系破裂，虽然曾毅学习了俄语，做了一年多的准备，结果没去成。
去苏联的计划搁浅了，曾毅研究肿瘤病毒的方向却保留下来了。
在随后的数年中，曾毅在病毒领域的研究取得了很大的进展，其中较重要的成就有：首先发现在我国母鸡中淋巴细胞白血病病毒的阳性率很高，鸡蛋中病毒阳性率高达80%以上。为降低鸡蛋的带毒率，1968年，他应用大剂量经细胞培养多次传代后的活淋巴细胞白血病病毒免疫带病毒的母鸡，打破其免疫耐受性，使鸡获得高滴度的中和抗体，从而使鸡蛋的带病毒率大大下降，甚至转为阴性，为建立无淋巴细胞白血病病毒鸡群提供了新措施。７年后，同类的工作在国外才见报道。
为更多的鼻咽癌早期患者赢得治疗时间
鼻咽癌在上个世纪60年代也进入了曾毅的视野。鼻咽癌在东南亚和我国南方的几个省发病率很高，也是耳鼻咽喉科恶性肿瘤的主要癌种和病死因素，而广东、广西更是本病的高发区。本病与所有癌症一样，早期难以发观，晚期难以治疗，病死率很高。并且发病者92%左右为30岁以上的青壮年。
早期鼻咽癌原发于鼻咽粘膜上皮，原发部位十分隐蔽，并且部分患者无症状，有些患者首发症状是耳鸣、复视、面部麻木等非鼻咽部症状，因而早期发现困难重重，发现症状再去诊治的大部分患者都已到了晚期。
▲鼻咽癌晚期致死率高
鼻咽癌为何会发生？很长的时间里科学界没有找到一个可以令人信服的答案，经过努力研究，曾毅取得了突破性进展。
1973年，在经过反复思考和比较以后，他决定重点研究EB病毒与鼻咽癌的关系。与此同时，他从解决鼻咽癌的早期诊断入手，深入疾病的高发区，主动寻找病人，做到早发现，早治疗，并在此基础上阐明病因，达到控制疾病的目的。
1976年，曾毅引进了一种"免疫荧光法"，用于鼻咽癌的早期诊断，此方法敏感性高，在判断早期鼻咽癌患者上效果甚佳，也为国外的很多医疗机构所采用。然而，这种方法有一个显著的缺点，即用此种方法检查需要配备价格昂贵的荧光显微镜，因而推广起来较为困难。曾毅认为中国需要找到一种更好的血清抗体测定方式。
曾毅很快就取得了重要进展。
EB病毒为脱氧核糖核酸病毒，EB病毒感染后的宿主细胞可引起增生性感染和非增生性感染。机体感染后，就会产生EB病毒壳抗原的对应IgA抗体。1977年，经过反复探索，曾毅和助手刘育希等一起建立了免疫酶法，用此法检测人血清中的EB病毒衣壳抗原IgA（IgA/VCA）抗体，可发现早期鼻咽癌病人。此法不需要过于昂贵的科研仪器，用普通光学显微镜即可检查。并且简便、安全、敏感，更容易被接受。
▲EB病毒
次年，在推广"免疫酶法"的过程中，曾毅发现，由于早期鼻咽癌患者症状不明朗，因而产生症状后，再到医院检查的患者多数已经接近晚期，所以他决定走出实验室，深入鼻咽癌的高发区——广西梧州市和苍梧县，为鼻咽癌防治所培训当地医务人员，进行鼻咽癌血清普查。在自治区卫生厅和人民医院、苍梧县和梧州市卫生局的支持下，曾毅先后在苍梧县和梧州市先后建立了鼻咽癌前瞻性研究的现场，并协助当地建设梧州市肿瘤研究所。
▲1977年，曾毅（讲课者）在苍梧鼻咽癌防治所培训当地医务干部进行鼻咽癌血清普查。
在研究中曾毅坚持 "实验室—医院—现场"三结合的方针，他们同当地医务人员一起组成医疗小分队，深入工厂、农村开展血清学普查工作，主动寻找病人。
1978-1980年的三年间，曾毅他们在苍梧县共检查了30岁以上人群14.8万人，其中EB病毒衣壳抗原IgA抗体阳性者有3529人，经临床病理组织学检查，从中查出鼻咽癌病人55人，其中31人（占56.4%）为早期病人。不少病人几乎没有什么自觉症状。
对这些抗体阳性者，研究团队追踪观察了1-3年，又确认了32例病人，其中早期病人19例，这样前后共发现87例鼻咽癌病人，其中50例（占57.5%）是早期病人。普查真正实现了与时间赛跑，为更多的早期患者赢得了宝贵的治疗时间。
▲广西人感恩曾毅团队排查和治疗鼻咽癌的艰苦工作，专门绘彩画予以纪念。
寻找灵敏的针对EB病毒抗体的检测方法
接下来，曾毅继续对鼻咽癌进行更深层次的研究。1980-1981年，曾毅带队又在梧州市普查了2万多名40岁以上的成年人，查出EB病毒衣壳抗原IgA抗体阳性者1136人，继而通过10年的追踪观察，最终共确诊47例鼻咽癌病人，其中早期病人42例，约占所确诊患者的90%，大幅超过了过去主动到医院检查的早期鼻咽癌患者只占31.5%的比例数。而IgA/VCA抗体阴性者，经10-30年追踪观察，仅发生了个别的病人。这个结果说明，通过血清学检查可在4-21年前预测鼻咽癌的罹患风险。
普查工作所取得的进展，让曾毅团队十分兴奋，但曾毅并未就此而满足。虽然通过检测EB病毒衣壳抗原IgA抗体，再加上临床确诊的辅助，确实可以提前发现早期鼻咽癌患者，但曾毅通过细致的数据统计后发现，从EB病毒衣壳抗原IgA抗体阳性者中，经临床确诊的病人很少，只占1%-2%，也就是检出率很低。这说明这种抗体对鼻咽癌的特异性差。他和团队需要找到更好的办法。
这意味这曾毅他们必须建立新的更敏感的方法。 经过反复摸索，1984年曾毅他们成功地将已经在多种病毒检测中应用的酶联免疫吸附试验用于检测EB病毒早期抗原IgA抗体。后来，他们又建立了蛋白印迹法等等。由于检查方法的特异性和敏感性不断地提高，使抗体阳性者的检出率也大大提高，应用更加方便。
▲曾毅陪法国科学院院士Guy de The和Hueber博士访问苍梧县血清学普查出的早期鼻咽癌患者。
截止目前，鼻咽癌依旧是我国不容忽视的癌症。据世界卫生组织统计，鼻咽癌虽然见于五大洲的许多国家和地区，但全球80%的鼻咽癌发生在中国，因此被称为"中国癌"。尤其在广东、广西、福建等南方地区，发病率高达25/10万～50/10万，是死亡率较高的恶性肿瘤之一。
另外，鼻咽癌易发于35～50岁的青壮年男性，但近年来发病年龄趋于年轻化，而且女性病例也有所增加。在女性常发生的癌症中，鼻咽癌仅次于宫颈癌和乳腺癌。
2015年5月，在北京工业大学召开的2015全球病毒网络中心学术研讨会上，曾毅表示，大规模特定的EB病毒抗体血清学普查可大大提高鼻咽癌的早诊率，可在患者发病前18年至20年预测鼻咽癌发生的可能性，使鼻咽癌早期诊断率从20%～30%提高到80%～90%。
只是多年来，关于致癌因素的学说和假说众多，如化学物质、遗传因素、病毒病因等，人类癌症的病毒病因研究并没有受到充分的重视。这意味这癌症在病毒病因方面的研究还有很长的路要走。
成功分离出中国第一株艾滋病病毒
上个世纪80年代，曾毅又把自己的研究视野投入了艾滋病病毒领域。1983年3月，法国巴斯德研究所的蒙塔尼等宣布成功分离到"淋巴腺病相关性病毒"（LAV，即HIV）。自此，曾毅就开始关注HIV的一些相关研究进展，并开始跟进研究。
曾毅预感到，艾滋病会是一个重型传染病，其将会带来极其严重的影响，中国的有关研究和预防必须尽快跟上。一方面，他密切关注国外的研究动向，做积极的知识与技术储备，另一方面他极开展相关调查研究工作，警惕艾滋病的传入。
不久以后，曾毅就带领团队制备出了艾滋病病毒诊断试剂，建立了血清学检测方法（免疫酶与荧光检测法）。
1984年，曾毅团队开始开展艾滋病的血清学检测，他们收集不同地区正常人群的血清，做了近千份的血清学检测，涵盖城市与农村，未曾发现阳性患者。
但好景不长，1985年，曾毅和浙江省人民医院和浙江省卫生防疫站合作调查，通过实验室的研究他们发现，1982年美国一家医药公司所赠送给浙江省人民医院的第Ⅷ因子血浆制品中的一个批号制剂存在问题。
第Ⅷ因子血浆制品一共注射了19位血友病患者，注射时间从1983年到1985年，研究人员把这些病人都找到后一一进行血液检测，结果发现1983年同一个批号制剂注射的4位血友病病人都感染了艾滋病病毒，其他人的检测结果都是阴性的，没有被感染。该结果表明艾滋病病毒1982年就随被污染的第Ⅷ因子血浆制品来到了中国，1983年已经感染了中国公民。
在曾毅他们正式发表报告前的1985年6月，北京协和医院已经在中国发现首例艾滋病患者。6月4日，他们接待了来华旅游却突然病倒的美籍阿根廷旅游者阿斯克莫西那。在对该游客进行常规检查时，医生却发现这名病人的免疫系统似乎已经全线崩溃，任何抗感染的药物对他都无济于事，尽管医护人员采取了各种治疗方案，可阿斯克莫西那的体温一直维持在40度以上，持续不降。 6 月 6 日上午 10:10 ，他最终因呼吸衰竭抢救无效死亡，此时距离其入院只有 40 个小时。这样的状况让医生们倍感疑惑，医生们意识到，这一定是国内还不曾发现的新型疾病。
阿斯克莫西那死后，北京协和医院感染内科的王爱霞教授通过患者留下的随身证件，让外宾医疗科洪韵琳医师先联系到洛杉矶的电话局，再通过电话黄页找到患者曾经的主治医生时才知道，阿斯克莫西那得的是艾滋病。
但是很显然，曾毅他们的发现揭开了一个更为血淋淋的现实：输血是艾滋病传染的一个重要渠道。
1986年，一名美国患者在云南因艾滋病死亡。得到消息后，曾毅立即赶赴昆明采来了血样，并着手分离病毒。由于艾滋病病毒十分危险，这项工作本应该在生物安全防护三级实验室（P3实验室）进行，但由于当时并无此级别的实验室，曾毅就在一间简陋的实验室内，在普通的接种柜中，戴上医用手套分离病毒。最终功夫不负有人心，曾毅在1987年成功分离出中国第一株艾滋病病毒（HIV AC株），并通过对HIV-1分子流行病学的研究，用分子生物学的方法做出了快速诊断试剂，例如简单易行的酶免疫法和最终确诊的快速蛋白印迹法，从而建立了HIV的快速诊断方法。随后，团队研发出的快速诊断试剂盒也获得了原卫生部的批准，制备试剂供应全国，使得我国在早期就拥有了自己的艾滋病诊断试剂。
积极从事艾滋病知识和防护的传播教育
▲曾毅院士2015年9月在首都科学讲堂进行科普讲座。（摄影/李鹏）
多年来，除了关注艾滋病的预防和治疗，曾毅也十分重视艾滋病知识和防护的传播教育工作，早些年艾滋病在一些地方传播主要是因为当时的人们对艾滋病并不是特别了解。曾毅回忆，曾有这样一位17岁的花季少女，在没有采取任何措施的情况下，同一位成年男子发生性关系，而直到医生告知她已经被感染了艾滋病病毒时，她才第一次听说这种疾病。可见对于一些偏远地区来说，普及艾滋病的相关知识尤为重要。
因此，前些年曾毅常深入基层，开展艾滋病的传播教育工作，在他看来，虽然艾滋病的治疗迄今为止都还是一个难题，但可以从源头对其进行有效地控制。一方面，艾滋病不像常见的流感等疾病，会出现飞沫传播等相对难以避免的传播方式，而是只有性传播、血液传播和母婴传播三种传播途径，像日常的握手、拥抱、咳嗽、共用餐具、公用卫浴或者蚊虫叮咬都不会传染。
另一方面，艾滋病对环境的抵抗力较弱，高温、干燥和常见的消毒剂都能够将它"置于死地"。由此可见，成年人想要实现艾滋病的预防，避免性传播和血液传播两个环节，基本就能远离艾滋病。但避免性传播并不意味着要禁止性行为，事实上，由爱而生的健康性行为并不会对身体健康产生影响。
曾经，在AIDS刚传入我国，还没有准确中文翻译时，沿用的是新加坡等地的译法，将其译为"爱滋病"，但此种译法很容易让人们产生误解，混淆爱与疾病的关系，所以后来曾毅和郑锡文教授把其改为"艾滋病"，降低了产生错误认知的可能性，从而让人们对"AIDS"有正确的认识。
▲曾毅院士进行艾滋病防控的报告。
在进行传播教育的过程中，曾毅发现了一种现象，有些人对艾滋病患者存在着很深的误解，他们认为，只要是艾滋病人，就一定是吸毒者、卖淫者或者嫖娼者。对此，曾毅表示并非如此，虽然部分艾滋病患者确与吸毒及不良性行为有关，但还有一部分人则与救护型输血有关。
曾毅自己曾经接触过这样一个家庭，母亲在剖腹产时因输血感染了艾滋病病毒，同样，她的孩子也未能幸免，更不幸的是，妻子又把病毒传染给了丈夫，整个家庭因为一次输血，三个人都变成了艾滋病患者。因此，在看待艾滋病患者时，普通人也应该多一些宽容和理解，不要盲目地厌恶，因为这对于他们积极地接受治疗也具有一定程度的影响。
曾毅说，不论是对于艾滋病传播途径的普及，还是对其预防及诊断相关知识的科普，均极其重要。曾几何时，泰国是艾滋病严重泛滥国，但自从90年代起，大力开展宣传教育和干预措施后，取得了显著效果。特定人群的艾滋病感染率明显下降，职业献血员由1989年的1.7%下降到1994年的0.5%；北部新兵由1991-1993年的3%下降到1995年的0.3%；孕妇则由1993年的6.5%下降到1998年的1.5%。
令曾毅欣慰的是，与泰国相比，虽然我国的艾滋病科学传播和教育工作起步较晚，但也取得了不菲的成效，涌现出像山西夏县、山东潍坊等优秀的典型地区。他相信，只要我们坚持科学的态度和方法，科学应对，未来我国特定人群的艾滋病感染率也会呈现逐渐下降的趋势。
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出品：科普中央厨房
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