【Synbio】合成生物学将很快开始颠覆现有的一切

注：本文摘自2019年4月6日出版的《经济学人》杂志，由再创 · 孟凡康编译后分享。

“合成生物学的好戏才刚刚开始。” —Oliver Morton说到。

1  一个全新的世界

生命在分子尺度上构建物质，将每个原子插入其所需要的位置。从最小的活细胞到整个生机盎然的星球，生命本身参与并控制着各个尺度的能量流动。生命本身是一种逐渐增长的有序体系，在整个宇宙中，这是一种令人无比惊叹的现象，因为宇宙的其他方面都在趋向于熵停滞（entropic stagnation）。这也就决定了生命可以持续的长度和成就的广度。

这也是将3,500多名兴奋的年轻人聚集在马萨诸塞州波士顿海因斯会议中心开启盛大聚会的原因所在。2018年10月，来自42个国家的300多个团队参加了一年一度的国际基因工程机器（iGEM）大赛。通过鼓励这些团队在iGEM竞赛中进行合作和竞争，iGEM希望为合成生物学行业创建一个框架：该框架将分子生物学和工程学结合起来，解决人类面临的诸多难题。这些参赛的年轻人从提出可以解决人类需求的合成生物学想法，到设计新的基因线路并测试其功能，再到参加最终的盛大聚会，每个人都经历了一个繁忙而又充实的暑假。

这些年轻人向iGEM的评委和同行们展示比赛的项目涵盖了非常宽广的范围。比如有的队伍试图赋予细菌味觉（国科大iGEM团队的“ROSE FOREST”，参考链接：再创丨我们用合成生物学创造了一朵五彩芬芳的玫瑰? 你想来看看吗?）；利用真菌在火星上建立基地（Copenhagen iGEM team，参考链接：再创丨SpaceX要实现人类星际殖民，合成生物学能够做些什么？）。Great Bay的中国高中生团队利用酵母和细菌合成猫薄荷的有效成分而获奖：他们认为这可能有助于解决流浪猫的社会问题。马尔堡大学的研究生队伍因为开发新的遗传工具而获奖：他们开发了一种生长速度非常快的细菌Vibrio natriegens，这使其他工程师构建基因线路时变得更加快速。

并非所有的iGEM项目都能实现。在这个暑假中，很多团队学到的一件事是，尽管工程化改造或者设计生物现在是可能的，但仍然很难：生命本身可能非常顽固。

即便如此，全世界已有32家创业公司是从iGEM团队发展而来的。作为合成生物学工业界领域的代表之一，Ginkgo Bioworks便是一家由2004年和2006年参加竞赛的团队发展而来的公司，它在波士顿的实验室里以惊人的速度为农业和化工行业的客户设计和改造新的生物。Ginkgo Bioworks目前已经吸引了超过4.2亿美元的投资。

然而，iGEM这场年度的狂欢并不是一条通往财富的途径，其更多的是一次对技术的庆祝和探索：这些技术将不会仅仅存在于实验室的试管里，而是有可能行将改变我们生活的世界。从高耸的玻璃城市到位于计算机核心的亿万晶体，人类对于无生命物质的工程已经产生了一系列文明奇迹。我们完全可以合理的认为，设计生命体可以产生如200年前的摩天大楼和硅芯片那样伟大且多样化的叹举 - 以及今天难以想象的奇迹。

2  无尽的光芒闪耀着

人类利用生物服务于自己的需求已经超过了1万年。人类通过选择性繁殖改造作物和家畜，并且通过全球贸易将生物带往了全世界，改变了生态系统的结构。在20世纪50年代，人类了解到遗传信息存储在DNA长链分子上。到了20世纪70年代，科学家开始能够将这些基因通过“切割”和“粘贴”从一个生物体转移到另一个生物体中。现在这种能力已经成为所有生物技术产业的基础。

合成生物学的关键使能技术是能够将新的化学信息写入新的DNA分子上，而不仅仅是将自然界的旧信息从一个基因组转移到另一个基因组。可以合成DNA的机器在20世纪80年代后期开始出现。十年后，有些公司提出能够合成你要求的几乎任何DNA字母序列，并将这些合成的DNA直接寄送给你。生物学家不再受到他们在自然界中发现的基因的限制，他们能够以全新的方式使细胞工作，即重编程细胞。

三种世纪之交的学术趋势共同促进了合成生物学的形成。其中一个集中在那些从20世纪60年代到80年代开创计算机和互联网革命的工程师。DNA测序机器的价格暴跌，这使得这些人认识到生物学，如同基于数字代码的计算机一样，能够以指数速度取得进展。由此他们得出结论，原则上，细胞的设计可以与电路和软件相同。

自然生命在进化指导下的演变和编程是极其复杂且毫无章法的，并没有有用的明确的“操作手册”。但是，如果你能够合成新的基因，获得一种更加简易的操作方法，那么你就可以从中解放出来—你无需再去理解旧的基因。生命可以变得更为适合工程方法，可以具有明确定义的标准化成分。Tom Knight和他的同事们在这种生物工程的发展中中看到了类似于早期互联网和PC计算机的变化。并且他们找到了那些惊叹于“侏罗纪公园”的学生—这一代学生在电影院中的第一个“哇哦”就是看到“侏罗纪公园”的重新设计的恐龙的时刻。

合成生物学中第二种主要的成分来自于研究学者，他们在相反的方向上思考着类似的思路：他们不想尝试围绕自然机制，而是想重建它们。他们对细胞中开启和关闭基因的系统特别感兴趣。只有当一个基因开启或“表达”时，细胞才会产生该基因的三联体密码子列所描述的蛋白质。当它被关闭或“抑制”时，蛋白质的产生会停止。因为蛋白质是执行细胞中几乎所有任务的分子，所以何种基因在何时表达对细胞如何工作有着至关重要的作用；这在一定程度上也是区分肌肉细胞和神经细胞，健康细胞与癌症细胞的关键所在。

在2000年，两个科研团队发表了新型遗传线路的设计：他们可以用一个基因表达的蛋白控制另一个基因的表达。在其中一个基因电路中，精心设计的基因开关能够随着时间的推移相互打开和关闭。像这种“压缩震荡子（repressilator）”的遗传电路，与自然进化编程出叶子和眼睛的基因表达过程相比，虽然更像是儿童的游戏，但就像“压缩震荡子”的创造者所说的那样，“理查德·道金斯将进化隐喻为盲人制表师。在这个阶段，人们可以拼凑一个简单的摆钟（即使不准时），而不是通过拆卸最好的瑞士钟摆来了解更多的信息。”

第三种成分更实用：代谢工程。生命使用称为酶的蛋白质，催化化学反应，构建所有所需的生命化学分子，这些催化步骤都会使用多种多样的酶。这种代谢途径的最终产物是有时人类可以使用的东西，例如激素，抗生素或杀虫剂。

从头开始编写DNA的能力允许代谢工程师将来自许多不同生物的基因聚集在一起用于构建新的产物代谢途径，从而提供超出化学合成范围的分子，同时低于从植物提取的成本。最引人注目的项目是由加州大学伯克利分校教授Jay Keasling领导的青蒿素的前体合成，青蒿素是一种非常好的疟疾药物，用其他非生物方法制造这种分子几乎是不可能的。

3  令人难以置信的眼界

随着DNA合成在21世纪初变得更加广泛，各种将新功能设计到生物体中的方法如雨后春笋般出现。2002年，MIT的工程系本科生正在使用在线购买的基因来转化细菌。2003年，Keasling博士及其同事创办了一家名为Amyris的公司，专注于生产青蒿素和其他有用的生物化学分子。第一届合成生物学国际会议（SB1.0）于次年举行，此时距离第一届iGEM Jamboree还有几个月的光景。

此时的媒体兴奋不已。合成生物学似乎不仅仅是可以用来制造武器的东西，合成生物学家正在扮演“上帝”—这一直都是很好的新闻稿件，即使这些创造物主要是微生物。很少有科学能够为媒体提供如此令人兴奋的“上帝”的感觉 - 就像弗兰肯斯坦一样，同时还能够引发了许多道德困境。Drew Endy，一个富有魅力的年轻领导者，谈到了“以我们选择的方式重新实现生活”并摆脱进化的限制。哈佛大学的George Church谈到的不仅是基因，还包括整个基因组，包括那些现在灭绝的生物:猛犸象可能会回归。

在所有这些革命性的探讨中，该领域的年轻公司做出了投身生物燃料的决定。这似乎是一项崇高的事业：生物燃料可以引领新的生命技术，同时弥补工业机械旧技术造成的损害。政府也热衷于补贴他们。但是，能够在实验室中以“克”级别生成碳氢化合物的代谢途径扩大到数百万升的规模时，却比预期要难的多。相关项目的资本支出巨大。更糟糕的是，油价急剧下跌。所以最终项目失败了。

这让投资者开始对合成生物学变得非常谨慎。但该领域仍然吸引了很多政府的支持，例如英国和新加坡。在美国，五角大楼的Far-Out-Ideas部门DARPA早在2013年就创建了一个新的生物学部门。两年后，它启动了一项计划，该计划旨在资助合成生物学领域的顶尖实验室，利用代谢途径产生1,000个以前从未在生物中产生的化学分子。

在2019年1月，第1,000个分子成功产生：这似乎是一个吉祥的预兆。在过去的几年里，合成生物学已经逐渐显现其所承诺的迹象。在某种程度上，这是因为此领域持续的学术努力及其累积收益促成的，还有部分原因是该领域的创业公司找到了自己的生态位。但其他因素也在起作用。

其中一种是新的基因编辑技术。在2000年，还没有这种技术。而现在，我们已经有了很多套高效的基因编辑工具。基于一个名为CRISPR的技术已被证明其强大且易于使用的基因编辑能力。这为精确改变基因组的想法注入了新的活力，这正是合成生物学的设计和改造生命的意义所在。它为生物研究和新投资者的资金开辟了新的流向（见图表）。

没有人预料到了CRISPR的来临。但是另一方面，基因合成价格的下降则被人们广泛预见。目前合成的基因价格约为2000年的千分之一。如果你批量进行DNA合成或者在自己实验室使用基因合成技术，基因合成可以花费的更少。

然后就是机器学习。合成生物学比大多数其他行业能够从中获得更大的好处。不仅仅在于实验室会产生大量的数据来训练这些机器学习模型。在2005年的一篇论文中，Drew Endy指出，“天然生物系统并没有按照人类的需求来进行进化优化。”这是人类解释数据和提问问题的难题。但是对于机器而言，理解这些数据并没有必要，因为这几乎是不可能的。对于机器来说，他们只是找到模式并发现规则。这并不是科学，因为科学是需要被理解的。但是，如果经过严格测试，这些模式仍然可以作为工程的基础，就像在有引力理论之前人类就已经建立很好的桥梁建造规则。

当合成生物学的能力越来越强时，但两种较老的改善生活方法的前景已经减弱。其中一个是制药业，似乎受到了Eroom定律的约束（摩尔定律倒退）。每十亿美元研发支出开发的新药数量无可挽回地下降。在1970年，数量是10。但是现在已经低于1，并且仍在下降。

这引起了人们对基本的医学新方法的兴趣。一种是重新编程细胞用于疾病治疗。免疫系统细胞最优前景的候选者之一。来自微生物组—在皮肤和内脏中繁殖的相互连接的细菌生态系统的细胞，是另一种可能性。

4  我从未知晓的繁盛之地

第二个可以用生物来改善的行业是石化工业。合成生物学对生物燃料的推动并没有从根本上被误导：必须更换化石碳氢化合物。而其错误在于涌入低利润的大宗市场：汽油。一些公司现在正在使用合成生物学取代更多的原油中的高档分子，这些分子最终会产生更多附加价值的香水和食品添加剂。其他人正致力于使塑料变得更加环保。随着在更大的规模上证明此类技术的可行性，使合成生物学能够拓展到更便宜的大宗商品上，这些努力可能会从内部蚕食掉石化工业，就像拯救世界的寄生蜂一样。

合成生物学的一些高管表示，他们担心的不是钱，而是关注点和时间。每家公司都有宏伟的野心追求革命新的项目，但是没有人知道这些项目需要多长时间才能获得回报。正如Drew Endy电子邮件末尾的格言所说：

“我们的胜利不可避免，但我们的时机还不确定”。