Cell专访-未来是合成生物学的天下

合成生物系统和分子越来越多地被用来推动生物应用和发现。在2018年秋季美国化学学会的会议上，Cell的安德鲁·伦内坎普会见了约翰·格拉斯、吉姆·柯林斯和弗洛伊德·罗梅斯伯格，讨论了合成生物学作为一门学科的问题，并了解他们对于发展方向的思考。

安德鲁·伦内坎普:我一直在听你和其他人关于合成生物学的许多精彩演讲。一位演讲者说，让我印象深刻的是，“生物学将推动21世纪的制造业”。' '我认为这是一件值得思考的非常酷的事情:我们正在经历一场合成生物学的革命。你最兴奋的事情是什么？

约翰·格拉斯:我看到像吉姆·科林斯这样的实验室在建造生物电路方面所做的事情让我眼花缭乱，这些事情是我们五年、十年前无法想象的。就生产化学物质而言，除非通过非常困难的合成有机化学，否则是无法获得的，甚至在那时也可能不会。在我在礼来公司和制药行业的职业生涯中，我们会从混合的天然产品中发现一些我们认为可能具有抗菌活性的东西。化学家们会看着它说，“不，合成不出来，继续寻找。' '现在，考虑以合理的成本制造这样的东西是可行的。。。。我们以前无法想象的事情是可以实现的。...我[也]认为将会有一些技术使我们能够为治疗目的对人进行基因改造来改善我们的生活。我对这些事情很兴奋。

吉姆·科林斯:看到合成生物学领域从一门新兴学科向一门正在发展的学科发展，我很兴奋。在麻省理工学院，对生命科学感兴趣的年轻学生现在似乎有三个主要兴趣:神经科学、癌症和合成生物学。我们的领域仍然相对年轻，但是人才的注入是显著和令人鼓舞的。在这个领域，我被两个看起来发展非常迅速的领域所打动。一是临床应用。大量日益增长的工业兴趣，正在利用合成生物学来寻找新的治疗和诊断方法，使用病毒或者我们称之为活的细菌和哺乳动物系统。但是，我认为这一领域的第二个方面没有得到充分重视。也就是说，我喜欢一些团体将合成生物学作为探索生物学基本问题的工具。我认为合成生物学现在已经做好了成为分子生物学膜片钳的准备，通过使用合成生物学的工具，通过转录到翻译系统层面的调控问题，来解决控制问题，这在10年或20年前是不可能实现的。

弗洛伊德·罗梅斯伯格:我认为我们在实验室里做的合成生物学有点不同。我们倾向于专注于构建合成分子，然后用于生物系统。因为我们正在采用合成生物学发展的核心学科和方法，并将其应用于一个带来更多化学的领域。我认为这也说明了合成生物学给传统不同学科的人带来的吸引力，他们可以在一个更生物的系统中工作和应用他们的学科。然后借鉴你们都说过的话，我认为蛋白质疗法是一种特别有趣和强大的东西。我认为合成生物学将会发挥重要作用。不仅仅是为了生产人们想要大量和大规模获得的有价值的蛋白质，也是为了对蛋白质进行修饰和探索一种药物化学，从而生产出各种具有理想特性的治疗剂。

AR :那你的梦想实验是什么？如果你能在合成生物学领域做一件事，你会做什么？

弗雷德:我们有一对非天然碱基对，我们现在可以用在细菌中，这些细菌现在可以被储存、复制和翻译成蛋白质。。。。我们开始玩弄开始创造半合成生物的想法——尝试在生物层面创造新的形式和新的属性——而如此令人兴奋的原因是你可以尝试利用新功能的选择。这是一个很棒的天上馅饼，这是我们思考的事情。

JG :当然，我们在JCVI想到了一件事，在那里我们已经制造了我们的合成生物，我们正在沿街走到弗洛伊德的实验室，看看我们能否说服他开始与我们合作，让我们合成利用他的化学成分的基因组，并看看我们能做些什么来围绕这些东西设计一个生物。

弗洛伊德·罗梅斯伯格:好吧。[每个人都笑)

JG :我在第一个问题中提到了更多实用的东西，但是在过去15年里，推动我和我们在文特尔研究所的团队的是这种真正理解生活如何运作的想法。细胞是如何工作的。细胞中的每个原子都做什么？它的作用是什么？每一个基因，每一种蛋白质，每一件事。这样你就可以在以前不实用的水平上理解细胞。在我们对这种最小的生物体的研究中，我们惊讶地发现，对于这种生物体中的三分之一的基因，我们不知道它们是做什么的。大多数这些基因在生活的各个领域都是保守的。。。。经过100年的经典生物学之后，我们仍然不太了解这些绝对简单的系统，它们仍然是生命的核心。这就是让我继续做合成生物学家的原因。

JC :我看到的是三项关键能力，我认为我们需要在这些能力的基础上发展，然后我会提到理想的实验。首先，我认为约翰的观点是正确的，我认为我们对生物学的了解不足以有效地设计生物学。我认为生物学还没有接近成为一门工程学科。因此，我们需要更好地扩展我们对生物学的理解，并将其与设计原则和设计平台相结合，以使我们能够构建分子或电路，或者按照需要运行的整个基因组。这样做仍然非常困难。我认为，我们不明白不同的成分在生物环境中是如何结合在一起的。第二，我认为我们仍然在玩很少的parts。我很高兴听到弗洛伊德的作品。我们需要扩展我们可用零件和组件的工具包。我认为我们必须提高我们从自然中收获东西的能力。在大多数情况下，我们仍然在合成生物学中以可重复使用的方式使用几十个部分。我们需要将它扩展到成千上万个不同的地方。第三，在JCVI一直在开拓的这个场景中，我认为我们需要显著提高我们以快速、廉价、无错误的方式合成DNA的能力。我们还没有到达那里，像我这样的电路级的人会用合成来制作我的电路。我仍在使用旧的克隆方法。所以，我现在就给你我理想的实验。我能否创造高度结合的细菌，使我能够分布合成回路，例如在微生物群中？这将允许我重新功能化微生物群，以解决疾病(比如细菌，在细菌感染之后)或者拒绝功能化微生物群，从而赋予人类新的特性。不管是分解乳糖还是分解面筋，以满足临床需要。

AR :你提到了一些障碍:我们需要更多的知识，我们需要更多的工具，我们没有利用现有的多样性。你是否遇到过阻碍你实现这些梦想实验的其他障碍？

JG :我认为DNA合成已经变得如此便宜和容易，并且会变得越来越便宜和容易，但是安装你建造的东西，随着你建造的东西变大，我认为会成为限制因素。我们开发了这种基因组移植技术，但是我们只能在一小组细菌中完成这项工作。Jim所说的共轭方法是我们能做的最好的方法，但是如果我能在酵母中构建基因组，然后以一种有效的方式将它安装在我想要的任何细胞中，那将是非常棒的，并且能够实现很多事情。在美国、中国、德国和荷兰，制造真正的合成生物的概念越来越流行，我认为使用酵母遗传学等所有工具确实有潜力。一个中国团体能够制造出一条12兆碱基的染色体。因此，如果你能构建一个12兆碱基的合成基因组，然后将它或它的一部分安装在你想要的任何东西上，那将会对我们的领域产生难以置信的影响。所以合成不是最难的部分；是启动它。