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2012年12月,英国政府宣布启动针对癌症和罕见病患者的英国10万人基因组计划。希望通过该计划,加速对癌症和罕见病的了解,从而提升有助于患者的诊断和精准治疗[1]。最近这个宏伟的计划,又发表了新的阶段性发现,下面阐述其主要观点[2]。
艰难的罕见病就诊历程
据统计,约每20人中就有1人患有遗传性的罕见疾病,但只有少数患者得到明确的分子诊断。目前已知的罕见疾病大约有7500种,但只有一半的发病机理是研究清楚的,即使在发病机理清楚的情况下,由于表型信息的不完整以及基因检测方法的局限性,使得诊断的前景也受到严重的影响。据统计,平均一种罕见疾病,一般要经过三次误诊,和16次的艰难就诊历程后,约花费两年半时间才能得到正确的诊断!
近年来基因测序技术的发展以及成本的降低,使得这项技术能够被广泛地应用到大规模的基因组研究计划当中去,作为识别基因组编码和非编码区域中新发致病突变的有力方法,从而发现新的遗传疾病的发病机理。目前英国政府率先地将全基因组检测纳入到全民医保,作为服务国民的常规检测。
WGS降低罕见病的漏诊率
英国10万人基因组计划的预试验(pilot study),对13,037名参与者进行了全基因组测序,其中9,802人患有罕见疾病,并为7,065名拥有详细表型信息的患者中的1,040人提供了遗传诊断。诊断率按照疾病类型统计,最低为原发性膜增生性肾小球肾炎,诊断率只有1.6%(3/184),最高的是遗传性视网膜疾病,高达53.9%(391/725),诊断率的差异可归因于以下两方面:(1)疾病表型的异质性以及入组前的基因预筛查(2)疾病的遗传结构以及不同疾病的发病机理认识的差异。
此外,通过全基因组的测序(WGS)能够全面、均一地覆盖基因组区域,降低全外显子测序(WES)中由于覆盖不均而导致的漏诊,如在一例Hermansky-Pudlak综合征病例中,WGS检测到HPS6基因上的一个导致起始密码子的丢失的致病SNV,而在之前的研究中WES并未检测到。类似地,WES不能可靠地识别连续几个外显子或单个外显子部分的缺失,但WGS在本研究中成功检测出长度在203bp到16.80Mb之间的104个不同的大片段缺失(平均长度为786.33Kb;中位数为15.91 kb)
新孟德尔遗传病的发现
此前,发现新疾病基因的方法主要依赖于共享表型和基因型数据的工具Matchmaker Exchange。这次研究团队采用统计学方法BeviMed,对预试验中招募的的罕见病患者的基因组和表型数据进行分析,成功发现了99种新的孟德尔遗传病,其中至少80种的发病机理是明确的。结果表明,统一分析大队列中的相似表型的数据是强有力的新基因发现方法。
非编码区域的探索将成为诊断未明疾病的攻破点
已知,调控元件中的罕见变异可通过干扰转录或翻译从而引起疾病的发生。研究团队通过ChIP-seq的方法,在6种血液祖细胞和成熟血细胞中,分析246个与隐性血液病相关的基因,找到了一组活跃的调控元件,每一种命名为一个“调节物组”(regulome),根据基因组邻近性和启动子捕获Hi-C的数据将调节元件与基因联系起来,接着通过这些血液细胞与这些功能域的相关性,将这些调节物组分配到每种细胞,最后在对某功能域表现出反应活性的细胞类型的病例中,寻找罕见的纯合或半合缺失的突变,以及与编码区域的致病位点构成复合杂合的罕见缺失突变。
通过这一方法,研究团队成功帮助三例罕见病患者明确诊断:(1)原发性免疫缺陷综合症患者的ARPC1B基因上携带了5 ' UTR区域的位点突变,与该基因编码区的一个移码突变构成复合杂合子;(2)一例九岁的自闭症男孩,伴有血小板减少,其X染色体上的GATA1基因的增强子,存在一个半合缺失突变;(3)一例男性,患有谷血球减少症,在其LRBA基因的内含子结合位点处,发生了纯合的缺失突变。
声明:研究发现发布在2019年1月1日的bioRxiv预印本上(doi:http://dx.doi.org/10.1101/507244),所有权归作者所有。
往期回顾:
[001] GeneMatcher助力研究人员发现23个新的疾病基因
[002] FDA首次认可基因与遗传变异公共数据库,你读懂了吗?
[003] 英国DDD研究团队发现:近一半的罕见发育障碍疾病由新发突变所致!
参考资料:
[1]世界各国基因组计划《中国信息化杂志》http://www.sohu.com/a/141172226_743965
[2] Whole-genome sequencing of rare disease patients in a national healthcare system. January 01, 2019.doi: https://doi.org/10.1101/507244
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