观点：宏合成生物学（Meta synthetic biology）：控制工程生命系统的进化

20世纪下半叶，分子生物学作为科学学科诞生和成熟，2001年人类基因组序列的发布达到了一个重要的里程碑。近二十年来，合成生物学已成为下一代分子生物学重点强调的工程概念，如鲁棒性、标准化、设计-构建-测试和生命系统的应用。

与此同时，下一代DNA测序（NGS）技术已经导致了实验进化的复兴。例如，30岁的理查德·伦斯基和正在进行的细菌“长期进化实验”正在提供对进化机制的基本见解，例如新营养利用表型的发展，共存群落的进化以及不同突变率的影响和发展。其他实验室专注于“自适应实验室进化”的更多应用方面，如细胞工厂耐受性发展到与工业过程条件相关的各种类型的压力。这些努力精彩地展示了一个科学领域，从主要描述性转向假设驱动和实验驱动的研究，导致对新技术和应用蓬勃发展的基础过程理解的范式转变。

从分子到合成生物学的过渡-从阅读到写作生物学-正在快速发展，由PCR和CRISPR等范式转换技术驱动，但生物学很复杂，甚至最简单的设计也只探索有限解决方案的一小部分，我们称之为自然的空间。更糟糕的是，一旦需要重新设计的生物系统工作令我们满意，在较长时间尺度上的鲁棒性似乎是一个巨大的挑战。这不仅仅反映了自然界固有的复杂性，而是变化是生命成功的基础-也许最好的例子就是老龄化和自然死亡的普遍存在：永生不是一种有利的特征。

修正生物系统的变化和鲁棒性是达尔文进化论的核心，但与早期的变化观点相比，分子生物学时代已经为特定化学反应和高度影响的分子机制提供了令人信服的证据。突变的物理性质和它们的出现率。长期以来，分子生物学家能够通过例如操纵细胞来控制活细胞中的突变率。删除DNA修复系统，降低DNA复制准确度或引入DNA修饰酶。最近，这些全局突变机制已被重新设计以获得更高的准确性，从而能够在基因组的选定区域进行诱变，例如通过使用CRISPR将易错聚合酶或特定DNA修饰酶靶向高度特异性的位置。

操纵不同的修复机制可以改变特定突变的速率，但是不同的环境条件同样会影响进化化学而不必改变速率：在一些老化的细菌菌落中，G->T突变比其他5个在数量级上发生更频繁。DNA中可能的单核苷酸突变（图1A）。与这些结果一致，通过应用基因组重测序与实验进化的组合，我们最近发现了老化的大肠杆菌菌落中G-> T突变的普遍性的证据，并且观察到它们在基因的转录链上高度显著地发生。在这些条件下，突然间突变空间大大减少到总共12种可能的单核苷酸突变中的一种类型（即转录链上的G-> T）（图1B），并且只有19种可能的氨基酸变化而非理论380种（图1C）。同样，来自Ferenci组的研究表明，在不同的营养压力下，突变体非常独特。

因此，在特定条件下，并且因为通用遗传密码是简并的，有可能影响基因或整个基因组如何进化而不改变直接的表型特征，只需改变核苷酸组成即可。当G->T突变占主导地位时，减少G的使用应该限制诱变的可用核苷酸，对吗？人们很容易推测这种潜力已经在本质上实现，并且这可能已经塑造了遗传密码和参数，例如基因组的GC/AT比率。当我们进一步探索进化机制时，我们可能会越来越意识到特定修复机制的这种调节机制如何反映特定环境条件下突变的物理性质。

总之，首先，理性合成生物学与随机进化之间存在鲜明对比。然而，修补和原型设计通常被整合到设计-构建-测试工程工作流程中，并且自然界中进化的方式有时显得非常合理-正如quasi-Lamarckian CRISPR机制最近提醒我们的那样。我在这篇短文中的主要观点是，我们正在经历将生物工程与实验进化在几个层面上合并的增长趋势：突变的性质和速率可以在全局（基因组）和局部（基因组的单个基因或部分）进行操作。在活细胞中，当我们开始设计可进化性和进化工程时，就会发生跨学科的交叉孵化。

随着我们的合成生物学工具箱变得越来越复杂，我们对进化机制的基本见解也得到了推动。NGS和其他组学技术，我们可能最终自下而上地合成整个生命系统，并使用受控演化来调整其性能。在不久的将来，我们肯定会创造出具有基因超稳定性的微生物，以便在生物反应器中获得强大的性能，但是微生物组疗法会在肠道内发展并变得个性化以完美地完成宿主遗传学吗？凭借今年诺贝尔奖颁发给弗朗西斯·阿诺德（Frances Arnold）关于酶的定向进化的研究，或许我们只看到了进化应用的开始。很快它将成为主流，不仅要设计生活，还要设计生活如何变化。 Meta Synthetic Biology这个术语可以用来描述合成生物系统的时间发展和演化的附加层 - 并描述合成生物学与实验进化的合并 - 在我看来，这两个最激动人心的当代科学学科。