冷冻电镜研究中的华人功臣——程亦凡

原创综合处中科院物理所

2017年诺贝尔化学奖颁给了 Jacques Dubochet、Joachim Frank 和 Richard Henderson，表彰他们在用冷冻电镜解析溶液中生物大分子高分辨率结构方法学方面做出的开创性贡献。

▲ 程亦凡在物理所做学术报告

在冷冻电镜的这场技术革命中，有位华人科学家也功不可没——程亦凡教授，他于 2013 年底首次利用冷冻电镜技术解析近原子分辨率膜蛋白结构，使冷冻电镜技术大放异彩，让该领域整体上有了质的飞跃，在科研领域引起了巨大轰动。

1978 年，程亦凡入读武汉大学物理系，获得学士、硕士学位后，1987 年进入中国科学院物理研究所跟随李方华院士攻读博士学位，从事电子光学，成象理论和高分辨电镜的理论和实验技术的学习、研究和应用。在物理所就读博士期间，李方华院士的“高标准、严要求”令程亦凡印象深刻，她对方法学的研究思路也深深影响着程亦凡，为他此后的研究方向奠定了基础。程亦凡表示，不断创新，找到更好的方法做以前做不了的东西，是他一直以来所秉承的科研思路。探索认识世界的新方法，能够有助于人类打开更广阔的眼界。

博士毕业之后，程亦凡先后在挪威和德国做博士后，从事材料科学方面的电镜研究。1996 年，他转行到生物学领域，在美国和日本继续做博士后，开始对冷冻电镜技术非常感兴趣，利用冷冻电镜研究二维晶体和膜蛋白结构。2006 年，程亦凡成为加州大学旧金山分校助理教授，建立了自己的实验室，2012 年拿到终身教职。

在冷冻电镜前景还不被十分看好的情况下，程亦凡不改初心，坚持探索，并最终于 2013 年取得突破。他的团队应用新的电子探测技术，以近原子分辨率(3.4 埃)确定了在疼痛和热知觉中起中心作用的一种膜蛋白 TRPV1 的结构，证实冷冻电镜技术能够解析重要小分子的结构，文章发表在《自然》杂志上，立即引发震动。

▲ 膜蛋白 TRPV1 典型电镜图以及重建的结构示意图。来源：Liao, Maofu, et al. "Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy." Nature 504.7478 (2013): 107.

X 射线晶体学、核磁共振和冷冻电镜是结构生物学的三大支撑技术。在已解析的一千多种膜蛋白结构当中，90% 以上都来自X射线晶体学，核磁共振在小分子量的蛋白结构解析中也发挥了重要的作用。传统上，冷冻电镜因其分辨率难以提升，一直是这三大技术中最弱的一个。然而，和X射线晶体学相比，冷冻电镜所需的样品量极少，也无需生成晶体。冷冻电镜技术的重大突破，让研究人员开始重新审视它在结构生物学研究中的重要作用。除了一大批生物学家开始利用冷冻电镜研究分子生物学问题外，数学、计算机领域的科学家也着手研究冷冻电镜的图像处理和自动化问题，化学家们则着重研究新的样品制备技术，物理学家们又开始了新的征程，研究更深层次的电子成像方法和技术。