撰文丨赛小记
责编丨迦溆
肿瘤组织包含了复杂的细胞群体。其中,变异的肿瘤细胞,通过呈递出胞内变异的蛋白,招募免疫细胞的到来,使肿瘤浸润在免疫细胞中。但由于癌症细胞和免疫细胞的多样性以及肿瘤进化得到的免疫逃逸特征,这些免疫细胞往往失去了杀伤性。免疫治疗的目的,就是重新激活这些免疫细胞,从而清除肿瘤细胞。但在目前几种参与免疫治疗的肿瘤中,大部分肿瘤只有不到30%的患者能够对免疫治疗有所响应【1】。能否找到不同病人间浸润肿瘤的免疫细胞的特征?能否用这些特征作为分子标记对肿瘤的治疗方案和预后进行分型?这些都是目前免疫治疗领域的重要课题。因为这不仅能够帮助我们预测患者的预后,还能针对性地为患者提供个性化的治疗手段。
目前,研究肿瘤及其周围免疫细胞的技术,往往都无法保留细胞的原位空间分布信息。这些位置信息,包含着肿瘤和免疫细胞相互作用的重要关系。而基于原位的成像的检测手段,却通常只能检测一两个蛋白的表达,很难完全系统地研究肿瘤组织中的多种蛋白。为了突破这一技术障碍,斯坦福大学Garry Nolan lab在2014年开发了多路复用离子束成像技术【2】。简单来说,就是利用不同的同位素标记不同的抗体,然后通过离子束激发,产生的对应的离子信号,来获得多个蛋白在单细胞水平上的信息。
在9月6日在线发表的Cell上【3】,研究者利用上述技术同时检测了三阴乳腺癌的肿瘤和免疫细胞中具有代表性的36个蛋白,为我们系统地描述了肿瘤细胞和不同种类的免疫细胞在空间分布上的特征。值得一提的是,当年该技术开放的第一作者Michael Angelo,正是本文的通讯作者,同样在斯坦福大学。
三阴乳腺癌由于缺少三个已知的药物靶点,无法进行靶向治疗。其转移率和复发性都相对较高。但相比其他的乳腺癌,三阴乳腺癌的的淋巴细胞浸润较高,为其进行免疫治疗提供了可能。研究人员同时检测了41个三阴乳腺癌病人的肿瘤样品中36个蛋白的空间表达分布,包括肿瘤特征蛋白、免疫细胞的种类和功能相关蛋白,以及DNA转录调控相关蛋白。
通过多路复用离子束成像技术鉴定的36中肿瘤和免疫细胞相关蛋白
研究人员首先发现,不同的病人的免疫细胞浸润程度非常不同,并且浸润的免疫细胞种类也非常不同。其中,部分细胞的种类有很强的相关性,比如T辅助细胞的浸润就和巨噬细胞的比例呈反相关。
不同病人的肿瘤中免疫细胞的组成
其次,研究人员发现免疫细胞和肿瘤细胞的分布呈现三种特征:完全不浸润、混合性浸润和间隔性浸润。并且,间隔性浸润的病人的预后存活率明显高于混合性浸润。
携带间隔性浸润的肿瘤(紫色)的病人具有更高的存活率,研究人员进一步观察了肿瘤细胞和免疫细胞边缘的组蛋白修饰,发现在肿瘤边缘的细胞,比中心的细胞更倾向于带有活跃的转录标记。而有些病人在肿瘤边缘的免疫细胞表达更多的免疫抑制因子,如PD-L1, PD-1和IDO。这都进一步揭示了空间结构上肿瘤细胞和免疫细胞相互作用的多样性。
肿瘤中心(左图蓝色)具有更多转录抑制性组蛋白修饰(右图红色);肿瘤边缘(左图橙色)具有更多转录活跃组蛋白修饰(右图绿色)。
通过多路复用离子束成像技术,我们第一次看到了肿瘤细胞和免疫细胞在空间位置上具有如此复杂的结构特征。如何揭示这种空间位置分布行成的原因,以及其导致的免疫细胞的功能差异?这些不同的浸润特质对免疫治疗的效果有何影响?我们期待未来更多的研究来回答这些问题。
参考文献
1. Iwai, Y., Hamanishi, J., Chamoto, K. & Honjo, T. Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway. J. Biomed. Sci. 24, 26 (2017).
2. Angelo, M. et al. Multiplexed ion beam imaging of human breast tumors. Nat. Med. 20, 436–442 (2014).
3. Keren, L. et al. A Structured Tumor-Immune Microenvironment in Triple Negative Breast Cancer Revealed by Multiplexed Ion Beam Imaging. Cell 174, 1373–1387.e19 (2018).
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