生物科技领域国际进展与趋势分析
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摘 要：2016—2017年，世界主要经济体加强在生物资源、合成生物学、微生物组研发、生物基产品与产业等方面的重要战略规划和政策布局，积极促进生物产业新发展，培育生物经济新动能。全球生物科技领域蓬勃发展，生物资源挖掘利用研究更加深入，创新性方法技术突破不断进步，人工设计操作生物体能力增强，生物催化转化能力持续提升。合成生物学、基因组编辑技术、计算机辅助设计、人工智能和仿生制造等前沿交叉技术创新不断涌现，新技术的发展将在未来几年内极大地推动生物科技领域的快速进步。
关键词：生物科技；生物经济；生物多样性；合成生物技术
现代生物科技贯穿生物资源、生物技术到生物产业全链条的创新，2016—2017年，生物资源开发与生物多样性保护受到高度关注，随着关键技术的成熟和相关技术的交叉融合，人类利用和改造自然的能力不断提升，生物科技工程化、商业化应用蓬勃发展，多学科技术交叉引领新一代科技革命，给未来生物经济发展赋予新动能。
2.1 全面强化生物科技战略布局
近两年，世界主要经济体加强生物科技领域战略布局，面向全球生物经济发展需求，围绕基础与前沿生物科技和重要产业领域提出发展规划。
欧盟在“地平线2020计划”框架下2016—2017年内针对生物技术和产品等主题部署研究项目，将低碳转化微生物平台建设、高附加值平台化学品开发等作为优先研究方向。
英国生物技术和生物科学研究理事会（BBSRC）在其2006—2020年战略规划中明确将农业与食品安全、工业生物技术与生物能源、服务健康的生物科学作为优先研究领域，并在2017年宣布投入3.19亿英磅支持未来五年的生物科技发展，以确保英国的国际竞争力，应对人口增长、化石能源替代和老龄化等全球挑战。
我国也印发《“十三五”生物产业发展规划》、《“十三五”生物技术创新专项规划》及生物制造相关规划，提出加快生物产业创新发展步伐、培育生物经济新动力的重要任务。
2.2 加速生物基产品与产业发展
美国、英国、欧盟等经济体近年积极推动生物经济发展，陆续出台路线图、发展蓝图和战略计划，设立生物基专项，以进一步提高其在国民经济中的贡献。
美国农业部通过“生物精炼、可再生化学品、生物基产品生产援助计划”向以生物质为原料的化学品和燃料项目提供1亿美元贷款担保；能源部在创新生物能源开发、二氧化碳生物转化利用、大型藻类生物燃料技术创新方面分批次投入逾亿美元资金。
欧盟委员会和企业伙伴继在2014年联合推出预算37亿欧元（2014—2024年）的生物基产业公私合作伙伴（BBI PPP）计划后，在近两年分别发布了该计划的亿元年度预算。
英国宣布投入1700万英磅资助“工业生物技术催化剂（IB Catalyst）”计划，以促进领先生物技术概念的市场转化，并计划在未来五年投入1000万美元启动工业生物技术与生物能源合作网络项目（NIBB）二期，继续资助生物制造、生物修复和生物能源方面的研发。
2.3 聚焦合成生物学产业应用发展
作为目前发展最为迅速的交叉学科之一，合成生物学已被推到解决有关健康、医药、材料、能源、环境、气候变化和人口增长等全球问题的前沿。
2016年2月，英国科学部发布《生物经济的生物设计——合成生物学战略计划2016》报告，提出在2030年促进英国合成生物学市场规模达到100亿英镑的目标，并提出加速生物设计技术和设施的工业化和商业化、最大化创新研发能力、建设产业专家队伍、完善产业支撑环境、拓展国内国际合作等措施。
美国国家科学基金（NSF）投入2500万美元资助建设细胞建造中心，利用人工智能平台等工具，将植物或动物细胞转化成能够生产新型药物、燃料乃至生物计算机的生物工厂。
2018年1月8日，新加坡国立研究基金会宣布先期投入2500万美元启动国家合成生物学研发计划，整合和确保新加坡在临床应用和工业应用等方面的合成生物学研究能力的全面发展，提升本国生物经济的科研水平。
2.4 重视微生物组研究开发与合作
在基因组学、宏基因组学等组学技术的支撑下，系统生物学研究不断向微生物及微生物群拓展，涵盖微生物群及其全部遗传与生理功能的微生物组研发受到高度重视，美国、欧盟各国、日本等积极部署微生物组国家计划。
2016年5月，美国宣布启动“国家微生物组计划”，拟在微生物组相关的跨学科研究和平台性技术开发等方面投入巨额资金。
2017年10月，世界微生物数据中心和中国科学院微生物研究所联合全球12个国家的微生物资源保藏中心发起全球微生物模式菌株基因组和微生物组测序合作计划，拟建立覆盖超过20个国家30个主要微生物资源保藏中心共同参与的微生物基因组、微生物组测序和功能挖掘合作网络，预期5年内完成超过1万种微生物模式菌株基因组测序。
2017年12月，中国科学院启动微生物组计划，整合院内外14家机构力量，将聚焦人体和环境健康微生物组，开发新方法、新技术，研究微生物与人类和环境共同演化的科学规律，为人类健康和社会可持续发展提供解决之道。
3.1 生物资源挖掘利用更加深入
生物资源与生物多样性保护为生态文明建设和可持续发展奠定基础，相关研究持续受到高度关注。英、美、加拿大等多国机构合作开展的评估显示过去一段时间内全球109个国家在生物多样性保护方面的投入回报显著，生物多样性减少率下降29% 。英国皇家植物园连续两年发布《全球植物现状评估报告》，对地球生物多样性、植物面临的全球威胁以及现有政策效果进行了全面分析。地球微生物组计划公布首个合作研究成果，鉴定出全球约30万个独特的微生物16SrRNA序列，生成地球上的微生物群落信息的第一个参考数据库。
生物质资源的功能基因挖掘与高值化利用更加智能、高效、多样化和规模化。光合作用效率的提升有助于提高作物产量并有望以自然高效的方式生产有用物质，天然光合作用分子机理研究和人工光合作用装置开发接连取得突破。中科院生物物理所研究人员解析了高等植物（菠菜）光系统II-捕光复合物II超级膜蛋白复合体（PSII-LHCII supercomplex）的三维结构，对于在分子水平理解其能量传递时间动力学和光保护机理具有重要意义。同时，利用光-电元件、有机-无机体系的各类人工叶片研发也取得了进展。印第安纳大学化学家开发的分子“叶片”可利用太阳光和电将CO2转化为CO；印度浦那科学与工业研究委员会（CSIR）国家化学实验室开发的人造叶片能够吸收阳光从水中产生氢燃料 ；韩国蔚山国家科学与技术研究所（UNIST）的研究团队与德国科学家合作设计的人工叶片可以将阳光转化为氢和氧，且光收集效率增长显著。
相较于植物和藻类低效缓慢的天然固碳途径，非天然生物固碳过程拓展了捕获CO2作为生物质原料的能力，并能够在固碳的同时生产有用产品，建立可持续的生物循环生产系统。哈佛大学开发了利用生物兼容性的无机催化系统裂解水的新型生物合成系统，利用重组细菌以环境友好的方式将CO2和水转化为有用化学品，其中的CO2还原效率达10%，首次超越天然光合作用效率；德国马普学会研究人员设计组装了一条自然界中不存在的全新固碳途径CETCH循环，并实现了乙醛酸的生产 。美国哈佛大学的研究者成功开发了利用附着有硫化镉的热莫尔氏菌色生产乙酸的方法，能以6倍以上的效率把CO2和水转化成乙酸，太阳能转化效率达到80％，达到商业太阳能电池板的四倍。
3.2 关键共性技术功效持续提升
创新型研发工具与技术平台的精度与效率不断提升，功能不断增强，技术通路进一步拓宽，方法路径进一步扩展。随着高分辨率成像技术的发展，结构生物学新进展不断涌现，生物科学关键复合结构与复杂过程机理逐步揭示。美国加州大学洛杉矶分校和科罗拉多大学丹佛分校的研究人员利用低温电镜解析出酵母P状态剪接体分辨率为3.3埃的高分辨率结构，填补了RNA剪接过程解析的最后一个重大缺口。美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室和密歇根州立大学等研究机构的研究人员提供了史上最清晰的完整细菌微区室图片，揭示了细胞器蛋白外壳在原子水平分辨率下的结构和组装过程，有助于开展改善碳固定和生物能源方面的研究。
DNA突变检测技术、蛋白质编辑、多重基因工程、DNA分子机器编程等均取得关键性突破。英国剑桥和德国马普生物物理化学研究所的研究者开发出被称作Trim-Away的蛋白质编辑新方法，为未来利用抗体治疗疾病开辟了新途径。耶鲁大学研究人员描述了真核生物细胞的多重自动化基因组工程（MAGE），能在不导致DNA双链断裂的情况下对酿酒酵母的多个位点实现精确修饰；中国科学院与荷兰格罗宁根大学合作，采用计算机设计方法对多肽酰胺酶进行工程化改造，建立了基于原子尺度的高精度生物催化计算平台，并获得了新一代广谱多肽C末端修饰酶；美国伊利诺伊大学研究人员构建了一种整合模型框架，实现了基因回路行为的准确预测，可提高合成回路设计的有效性；加州理工学院研究人员开发出了一种由单链DNA做成的全自动分子机器人，可在纳米尺度上执行任务，有望用于组装分子化学药物、将药物分子运输到细胞指定位置、将垃圾的分子成分分类回收等。
3.3 前沿引领技术发展势头迅猛
在大数据和计算生物学研究的支撑下，基因组学技术不断突破，引领基因组研究从“读取”进入到“编辑”和“编写”时代，为医疗、农业、环境与气候变化问题提供解决方案。基因组测序成本不断降低，第二代测序技术趋于成熟，单细胞基因组学发展迅速，单分子测序技术正向着实时、微型、高通量、低成本、长读取长度的方向发展，更为经济适用且自主可控的小型化测序平台走近应用。随着DNA合成成本的快速下降，DNA数字存储技术进入相关系统设计阶段，可望在未来引发数据存储革命。美国哥伦比亚大学研究人员利用流式视频算法将更多信息挤压到DNA的四种碱基上，在一克DNA上实现215拍字节的数据存储，构建了迄今为止最高密度的数据存储设备。英国牛津纳米孔生物技术公司推出的MinION测序仪突破性实现了1Mb超长DNA片段测序，并首次对人类基因组进行了组装。
基因组编辑工具CRISPR技术发展也更加精准化，进入“点对点时代”，博德研究所人员开发了能够进行RNA中单碱基编辑的REPAIR系统和ABE系统，而在过程中碱基编辑没有发生传统CRISPR的脱靶现象或者额外的DNA插入、缺失，有望在基因治疗和功能性生物体改造方面发挥重要作用。下一步，科学家将致力构建基因组规模工程的技术及其伦理框架，推进“人类基因组编写计划”，在10年内把大型基因组合成成本降低到现在的千分之一，合成一条完整的人类基因组。飞速发展的基因组编辑技术在带来基础研究变革的同时，相关商业利益纷争、社会问题、政府管控以及伦理和法律问题也引起国际社会极大关注。
合成生物技术研究推进人类认识自然、利用自然和改造自然的进程，人工合成生物体、人工设计操纵生物功能不断取得突破。“人工合成酵母基因组计划”取得里程碑式阶段性成果，继2014年美国科学家人工合成真核生物酵母3号染色体后，新的五条酵母人工染色体也被成功合成，其中来自中国的三个研究团队合成了四条染色体，向实现真核生物生命代码的人工全编写迈进了一步；美国克雷格·文特尔研究所与加州大学合成最小功能细菌基因组，美国斯克里普斯研究所小组制造出“稳定”的半合成有机体 ，德国马普学会研究人员开发出了极其类似天然细胞膜的脂质囊泡，普林斯顿大学成功合成了能在细胞内发挥催化作用的人工蛋白酶，这些对于深入理解细胞的工作机制和设计人工生物体具有重要意义，并不断将合成生物学推向崭新时代；美国波士顿大学团队直接对人类细胞的遗传编码进行操作，将合成的“生物电路”添加到细胞DNA中，使细胞完成100组不同的逻辑操作，为复杂的生物计算铺平了道路。
同时，合成生物技术快速发展带来的安全、法律和伦理问题受到高度重视，美国国防部与美国国家科学院、国家工程院和国家医学院人员合作研究构建了合成生物学潜在生物防御脆弱性评估框架，描述了合成生物技术的类别和应用范围，指导相关技术问题的评估和应用。
3.4 现代工程技术应用蓬勃发展
生物科技的发展日渐渗透和嵌入现代医药、农业、能源、制造、环保等多个产业部门，生物科技工程化、商业化应用蓬勃发展，为未来生物经济发展赋予新动能。以生物质资源为基石，基因组学技术和合成生物技术为核心，提供创新生物技术产品与服务，将成为未来生物经济发展的重要路径。微生物、酶等卓越生物催化剂的功能开发与改进趋向于更加智能高效，实现多种化学品、疫苗、抗体、药物、营养品、材料甚至食品的生物合成，有望带来医药中间体、材料、平台化合物、功能性食品生物制造的新变革，使得生物技术产品与服务的规模、范围和复杂性不断增加。
例如，美国生物药物公司Synlogic对益生菌微生物进行基因工程改造后开发的SYNC1618被美国FDA认定为治疗苯丙酮尿症（PKU）的孤儿药；Bolt Threads公司利用蜘蛛DNA信息在酵母中完成基因组的设计和合成，再通过发酵生产生物纺织材料；Modern Meadow公司使用合成生物学工具来扩增胶原蛋白，在实验室中生产食用蛋白以及人造皮革。
3.5 颠覆性技术创新日趋活跃
生物科技与其他多学科技术交叉正在引领新一代科技革命。生物工程与互联网、高性能计算、人工智能和自动化技术交叉融合，实现高效模拟、预测基因表达和调控途径，辅助生物设计、筛选、定向进化和组装，定制、改进和管理工业流程。
例如，美国Nebula Genomics公司提供低成本的基因组测序服务，允许用户自行处理测序信息并使用区块链保护和分享基因组数据和交易记录；美国初创企业Gingko Bioworks、Zymergen等公司通过整合机器人自动化、机器学习、新颖软件和高通量筛选等相关技术，实现对菌株的快速开发和优化，用于生产工业化学品和其他生物基产品。丹麦诺和诺德公司研究人员使用高度专业的“自适应实验室进化”（ALE）机器人，成功构建可大量生产丝氨酸的大肠杆菌工程菌细胞系；英国诺丁汉大学开发了价值超百万的高技术机器人套件，以利用细菌菌株和涡轮增压装置将废料转化成高价值的新型化学品及燃料；美国帕尔马斯酒庄开发人工智能逻辑控制发酵系统Filcs对自有的24个酿酒发酵罐进行分析和微管理，维持系统的智能平衡运作能力；合成基因组学公司开发的数字生物转换器，能够将描述DNA、RNA和蛋白质的数字化信息发送到远程设备，并将其打印成原始生物材料的合成版本。
生物科技在引领未来经济社会发展中的战略地位日益凸显，生物产业正加速成为继信息产业之后的新的主导产业，有望加快解决人类在资源、能源、环境和健康方面面临的重大挑战。
当前，我国创新型国家建设体系正在加快成型，创新型企业加快发展，研究型大学建设如火如荼，国家科技创新中心、国家实验室、国家技术创新中心建设发展有序推进，以政府主导、金融资本支持的产学研深度融合体系进一步成熟，全国多地密集建设生物产业园区，押注生物技术产业下一个风口。随着我国国家创新驱动发展战略的深入实施，世界科技强国建设进程的加速和绿色发展理念的实践，我国生物科技发展正在面临新的发展机遇。
未来，关注前沿研究的交叉与融合，重视新技术应用的规划与监管，构建全链条互动的产业技术创新体系，完善产业集群建设和新业态的培育，鼓励高新技术创新创业活动，繁荣技术交易与投融资市场，加强技术、产能与资本的国际合作，将有力推进我国生物科技强国建设进程，为全球生物经济繁荣发挥更加积极的作用。
关注交叉性和颠覆性技术的发展
现代生物科学的发展是生物学与数学、物理学、化学等科学之间相互交叉、渗透和相互促进的结果，生物技术则是一门应用性强、应用面广的关键使能技术。生物科技与多个领域和部门的前沿科技发展密切相关，生物资源与生物技术在基础前沿、生命与健康、资源生态环境、信息、光电、材料、制造、能源等领域的发展中都已经产生广泛且深入的相互交叉和渗透。特别地，随着微软、谷歌、IBM等信息科技领域巨头纷纷进入生物科技领域，生物大数据读取、超算与计算机辅助设计、云计算与处理、人工智能和深度学习等在生物科技中的应用具有颠覆性意义和不可估量的商业价值。生物科技领域各种变革性的新技术势必将在未来几年内极大地推动生物科技领域的发展，下一代的科技创新将是人工智能、生物工程和互联网的结合。
加快发展化学品的先进生物制造
当前，传统石化经济带来的对不可再生资源的巨大消耗和环境污染与温室效应等负面效应正在进一步凸显。基因组技术与合成生物技术的飞速发展，有望为化工、材料和能源等行业的发展带来颠覆性变化，将其引入绿色生产的可持续发展时代。化学品的先进生物制造是我国转变化工产业经济发展与增值模式的重要战略选择。为了有效促进上述目标的达成，我国首先需要重视微生物基因组学、代谢组学与合成生物学核心技术的研发，促进功能基因鉴定挖掘、工业微生物分子育种、工业酶分子改造和生物催化转化技术与平台建设，孵化具有自主知识产权和重大产业前景的生物化学品与工艺；其次，着力打通从前沿基础研究到应用技术研究再到规模产业发展的创新链条，加强协调公私部门合作、产学研交叉协作、上下游企业联合攻关的机制与做法，提升创新型生物化学品就绪度并缩短产业研发周期；最后，需加大财税支持力度，完善生物化学品与服务的标准认证和监管制度，提升生物基产品的市场占有率和用户接受度，促使生物化工产业走向成熟，为可持续的未来生物经济发展注入活力。
拓展CO2利用的生物转化与固碳途径
CO2作为特殊的生物质资源，能够利用真核生物（微藻等）或原核生物（蓝细菌等）等生物合成底盘，在生产有用化学品的同时实现碳固定。近年来生物固碳途径重构与创建取得了很多进展，但限制生物固碳效率的另一重要因素——能量供应还需要更加重视。未来，大幅提高人工生物对光能的利用效率，或实现对低成本电能的直接利用，将是生物固碳领域的竞争焦点。同时，在工程实现方面还需关注含碳气体原料综合利用的设备与工艺开发，及其与现有产气工业设施的过程与工艺集成等问题。
发展DNA数字存储技术研究与应用
大数据、互联网与多媒体的飞速发展，要求计算机存储设备拥有更大的存储容量、更高的传输速率、更可靠的存储质量、更好的可扩展性，以及更加经济和安全等特性，在可以预见的将来，半导体、磁盘和存储数据密度都会达到极限。而DNA数据存储的研究与应用有望成为破解未来数据存储难题的可行性方案，欧美发达国家已经率先在该领域不断取得阶段性突破，我国在基因大数据测序领域具有国际竞争力，但在基因存储方面仍处于起步阶段。目前，DNA序列成本已降至每碱基5美分，而1克的DNA能存储近10亿TB的数据，把DNA作为存储介质来探索相关系统设计问题的时机已经成熟。目前DNA存储技术应用的发展趋势是减少DNA合成在速度上的成本，计划在10年内实现50年归档的成本效益，为商业上可行的DNA存储模型铺平道路。
重视前沿交叉技术的监管与规范
人工合成生物体、人工设计改进生物功能是生物科技领域前沿与核心研究，也是当前发展最为迅速的交叉热点，特别是基因编辑系统的进步正在加速和拓展该技术领域的应用，因此，对其进行合理监管引导与技术发展同样重要。工业应用导向的人工合成生物及相关基因编辑技术的发展目标是高性能的生物作用剂，其操作对象主要是微生物与酶等低等生物细胞，具有较好的研究基础和较广的发展空间。在其安全监管方面，一方面，它既不会遇到转基因作物发展面临的尴尬境地，也不会遇到基因编辑哺乳动物胚胎所面临的生命尊严与伦理方面的挑战；另一方面，它仍然在非天然进化的生物体设计、非天然产物的生物合成、非专业人员的科研活动参与等方面存在公众视野之外的薄弱环节，应当受到严格的法律监管和实验室安全管理，并应形成一套完整的管理规范与应急预案。
陈方, 丁陈君, 吴晓燕, 陈云伟, 郑颖.生物科技领域国际进展与趋势分析[J].世界科技研究与发展, doi:10.16507/j.issn.1006-6055.2018.03.002.
陈方，丁陈君，吴晓燕，陈云伟，郑颖（中国科学院成都文献情报中心）
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