图灵的生物情结（下）——发展生物学的全新纪元
小编在上一期（传送门）中介绍了阿兰･图灵晚年的一些工作。在此之前，许多读者对图灵的固有印象或许是天赋异禀的数学家：
或许是高深莫测的密码专家：
或者是“压力并不大“的程序员：
但其实图灵在1950年发表了关于图灵测试（Turing's Test，鉴别机器是否具有人类智慧一类方法）的文章[1]后，就逐渐把工作重心转移到了生物学上，并在1952年发表了著名的文章《形态发生的化学原理》[2]，并同时对数学、物理化学、生命科学等基础学科的发展产生了重大影响，并成为非线性和复杂性科学的一大理论基础。
在上一期（传送门）中，我们已经看到图灵这篇文章在数学、物理和化学领域的重大影响力。但其实图灵真正想做的是找到形态发生过程（例如胚胎发育、骨骼形成、树干年轮的形成等等）的共同机理，这可是属于发展生物学（Developmental Biology）的范畴，而非物理和化学！在生命科学迅速并且多元化发展的今天，各种新兴领域（干细胞技术、表观遗传学、合成生物学、生物信息学、系统生物学等等）迅速崛起，令人目不暇接；然而图灵的理论始终闪耀在不断喷涌的生命科学热潮中，并以其博大精深的理论基础依然指引着这股热潮的行进方向。
那么这篇文章对生命科学有哪些具体影响呢？我们来看看图灵，这位天才数学家和计算机专家是怎么研究生物问题的吧。
成型素的提出——无中生有
在上一篇文章中（传送门）如何从计算机专家一跃转化为实验科学家——首先，他考虑包含两种化学物质U和V的稳定系统（不发生振荡），如果把化学物质放入一个小容器中（小容器中的化学物质可看作是静止的），可想而知，生成物最终在容器中均匀分布，此时没有图案生成。
小插曲
这里的图案（Pattern）可以从图像角度和数学角度两方面来理解：
1. 图像上，图案就是斑点、花纹、螺旋等有一定规律性的图像。我们所见的百叶窗、被子上的花纹、小时候给同桌情书上的歪歪扭扭的笔迹等等，全都是图案。
形形色色的图案
2. 数学上，图案可以表示化学物质的浓度分布。也就是说，图案的生成本质上是由于化学物质分布不均造成的。
化学物质浓度的差异形成颜色不一的图案。图片来自文献[3]
然后，他允许这两种物质发生扩散（Diffusion），也就是说，化学物质可以在容器中穿梭自如了。出人意料的是，图灵在实验中发现，若把U和V放入大一些的容器（大容器允许化学物扩散），化学物质的扩散运动会使得反应平衡态变得不再稳定，继而产生不规则的图案！这个过程被称作扩散诱导的不稳定性（diffusion-driven instability），以显示扩散在图案形成中的重要地位。
作为一位罕见的全才，图灵的脑回路自然既不同于爱钻牛角尖的传统数学家，又不同于成天泡在实验室里实验科学家——他基于自己的大量实验，大胆地将那两种化学物质U和V命名为成形素（Morphogen）。成型素Morphogen这个单词的词根是"morpho"，也就是蓝色大闪蝶[4]，"morpho"源于希腊语，意为“整洁的形状”[4]。有生物化学背景的读者知道，英文单词中"-gen"后缀表示某种物质的生成元或诱导元，例如糖原（glucogen）、有丝分裂素（mitogen）、胶原（collagen）等，于是Morphogen被图灵用来表示“产生形状（或图案）的物质”。
图灵会通过不同的研究角度来验证他的理论，因此在他1952年发表了那篇脍炙人口的文章后，又把研究目光转向了向日葵的叶序生成（Phyllotaxis）机理。可惜出师未捷身先死，图灵在此后便因为同性恋的缘故在英国监狱中饱受摧残，并在1954年吃下含有氰化钾剧毒的苹果自杀身亡。他在向日葵叶序方面的研究工作直到上世纪90年代才被公诸于众，事实上，向日葵叶序和斐波那契数列之间的联系最早出自于图灵之手。关于向日葵叶序的更多内容，小编在《花草茁壮于键盘之间》一文中已有详细介绍。
向日葵叶序的形成动画。在《花草茁壮于键盘之间》中（文中包含Python代码），高富帅吴彦煮正是用靠这张图得到了校花韩梅梅的芳心
小插曲——辟谣
在上期文章中，一些读者评论说苹果公司的图标是用来纪念图灵的。不过经小编验证，事实并非如此——无论苹果公司商标的设计者Janoff还是已故创始人乔布斯，都否认苹果商标和图灵有关[5,6]。Janoff在采访中说，之所以选择被咬过一口的苹果，是因为如果没被咬过，很多人会误认为是车厘子或其他带皮水果。（小编不得不承认，这段采访让苹果公司的神秘感下降不少）
丰富多彩的的生物形态
我们已经知道，成形素能够导致形态的生成。那么怎样用数学的语言去描述这一过程呢？图灵采用的数学工具是一种叫做反应扩散方程（Reaction-Diffusion Equations）的二阶偏微分方程组来描述整个过程：
或许还有读者会产生质疑：生物界种类如此繁多，形态如此丰富，这个小小方程怎能胜任这么复杂的工作呢？事实上这和上述方程的右端项的多元性紧密相关。例如考虑负反馈机制的Gierer-Meinhardt（1979年）方程、描述神经元膜电位变化的FitzHugh–Nagumo（1961年）方程和描述糖酵解（葡萄糖的吸收）反应的Gray-Scott（1983年）方程等。尽管上述方程被用于描述不同生物现象，但本质上都是反应扩散方程，唯一差别就在于右端各项的选取。
在图灵去世后，计算机科学逐渐发展，人们开始使用数值模拟的方法来研究各种各样的反应扩散方程。小编以Gray-Scott方程为例，来展示一下反应扩散方程的威力。Gray-Scott方程长这样（左边是对应的抽象化学反应）：
方程中a和b表示U和V的生成/排出或消失速率。可别小看了a和b这两兄弟，他们联起手来是可以干出一番大事的。例如当a=0.55, b=0.62时，小编通过matlab数值模拟得到：
像不像珊瑚礁的形成过程？如果把两兄弟变一变，让a=0.0367, b=0.0649，就得到了：
细胞的分裂过程不就是这样么！看来Gray-Scott方程不仅能描述糖酵解的反应过程，还能有许多令人意想不到的神奇应用！小编认为，上面两个模拟结果能在一定程度上解释为什么细胞分裂的次数总是有限的、为什么人吃得再多也不可能比大象还重。
上面两种形态都会在时间足够长时达到稳定。但如果让a=0.018, b=0.051，图案就变的如少女心一般，让人难以捉摸了：
少女们邂逅吴彦煮时的内心写照
用数学语言，上面这种既无规律又不稳定的“形态”被称之为混沌（Chaos）。混沌在我们日常生活中非常普遍，只要是不可预测不可控的事物都可以和它扯上关系，例如蝴蝶效应（可参考《混沌理论到底是什么》一文）、湍流现象、三体运动和证券走势等等。不过奇妙的是，混沌在生物形态上几乎不会存在——尽管形态各异，但所有生物都遵循很多共同的规律，仿佛被事先编码好了一般。这便是生命科学的独特魅力所在。小编会在以后的文章中娓娓道来，为读者解释生物世界中的这种“规律性”是怎么产生的。
成型素的发现——分子基础决定上层建筑
相信通过前两节，读者们已经体会到了图灵理论在生命科学领域的价值所在。但有一点值得注意——“成形素”毕竟只是图灵的猜测，当时并没有实验证据证明它的存在。事实上人们后来才发现，成形素会通过调整基因的表达来影响生物形态的。
不过由于图灵那个年代，DNA才刚刚被发现（也是上世纪50年代才发现的），基因的概念还没深入人心，因此图灵的理论只是单纯地从化学物质出发，并没考虑到基因表达的关键作用。到了1969年，英国发展生物学家刘易斯·沃尔珀特（Lewis Wolpert）提出，成形素的浓度高低能激活不同的基因，从而导致生物形态的发生。这一模型被称为法国国旗模型（French Flag Model）[7]：
“法国国旗”的三种颜色——蓝白红，分别表示三种不同基因表达对应的产物
模型归模型，终究只是纸上之物。成形素的真正发现又要往后挪到在上世纪八十年代了。首种成形素是被德国女发展生物学家克里斯汀（Christiane Nüsslein-Volhard）在果蝇的胚胎形成过程中发现的，该发现也使她获得1995年的诺贝尔生理或医学奖。此后又有不少成形素被人们陆续发现，例如表皮生长因子、维A酸（维生素A的代谢产物）和各种β-转化生长因子（TGF-β，在免疫系统中有非常关键而广泛的作用）等等。成形素的发现也使得发展生物学正式进入分子层面。
近几十年来生物化学和分子生物学的迅速发展，把生命科学的不同分支相互串联了起来，发展生物学也不再是一门独立的学科。除了关注生物的形态发生，发展生物学还关心生物的生长、细胞的分化和器官自我修复等问题。从目前看来，干细胞（Stem Cell，具有高度分化的细胞）技术是该领域最有应用前景的研究对象，它不仅能帮助我们更好地了解生命体本身，还是治疗各类疾病有力武器。限于篇幅，小编会在以后的文章中继续讨论这一前沿技术。
干细胞是具有高度分化潜力的细胞，可以“变”成其他各种体细胞。图片来自网络
不仅仅是图灵——图案生成的其他思路
图灵的理论是基于化学反应而来的，最初用于解释生物形态的问题。事实上，关于图案生成和形态发生，还有一些和图灵不同的描述思路，例如协同论和离散方法。
协同论（Synergetics ）是由德国物理学家哈肯（Hermann Haken）在上世纪80年代首次提出的。物理学家的思路和数学家有所不同，哈肯的理论结合了基于著名苏联物理学家朗道的序参数（Order Parameter，原用于描述凝聚态现象）理论和普利高津的自组织（Self Organization）理论。哈肯把序参数的概念推广到整个自然科学，甚至社会经济学领域，但其中的数学本质是一样的，有兴趣的读者可以参考文献[8,9]。此外，由马天和汪守宏两位教授于2013年基于数学观点发展出的相变理论也主要基于朗道的序参数理论，有较大应用前景，可参考文献[10]。
朗道十一个非常神奇的物理学家，他写过十本很有影响力的的大学物理教科书
除了协同论，离散模型也被广泛应用于图案生成以及形态发生建模中，例如Pitts模型（由描述铁磁体磁性相变的Ising模型发展而来）和由冯诺伊曼和乌拉姆（Stanislaw Ulam，蒙特卡洛方法发明者）发展莱尔的元胞自动机模型（Cellular Automata）。限于篇幅此处不再深入介绍，有兴趣的读者可以直接在网上搜集相关资料。
元胞自动机模型可被广泛应用于设计图案。上图来自Wolfram Mathworld
总结
本系列文章分为上下两篇，上篇比较详细地介绍了图灵的形态发生理论对数学、物理、化学的深远影响，而本文则着重介绍这个理论对生命科学的影响。或许到现在为止，不少读者已经深刻体会到：图灵不仅仅是数学家和计算机大师，更是一位全面的自然科学家！
虽然英年早逝，但为什么图灵能在有生之年做出如此丰富的伟大成就呢？其中一个很重要的原因在于，作为数学家，图灵会把更多的精力放在对实际生活的解释中，而并不会过度拘泥于单纯数学上的证明和计算（尽管他的这两个能力也是绝对顶尖的）。我们经过观察分析可以发现，他在计算机科学和人工智能领域的主要贡献是，创造了大量新概念和新范式（Protocol），并运用数学语言的严谨性去描述这些新概念——比如图灵机、图灵测试、λ计算以及本文中的成形素等，这些概念都是他通过结合实际生活中的大量实例而抽象出来的。这些概念其实并不难以理解，但图灵的不凡之处在于能准确地把实际生活中的客观实例翻译为严谨的语言；而这些新概念因其严谨性和普适性，对后世的科技发展起到了大量的推动作用。
关于图灵在计算机科学领域的贡献，又有很多说不尽的话题了。未免话痨，小编只好就此打住，并以一首诗作为结尾：
图灵之科学缘･其二
试管烧杯形各异，昼夜奔波图案齐。
方程点墨似浅淡，慧眼捞针荆玉离。
成形素中何玄机？发展生物纵云梯。
科海泱泱恒明耀，任君沙狂或雷击。
图灵：1912-1954。图片来自维基百科
参考文献:
[1] Turing, A. M. Computing Machinery and Intelligence. Mind 59, no. 236 (1950): 433-60. http://www.jstor.org/stable/2251299.
[2] Turing, A. M. The Chemical Basis of Morphogenesis. Philosophical Transactions of the Royal Society of London B. 237 (641): 37–72 (1952).
[3] Walid Abid, Radouane Yafia, M.A. Aziz-Alaoui, Habib Bouhafa, Azgal Abichou, Diffusion driven instability and Hopf bifurcation in spatial predator-prey model on a circular domain, In Applied Mathematics and Computation, Volume 260, Pages 292-313, ISSN 0096-3003 (2015).
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Morpho.
[5] https://tinyurl.com/ybdu7cvv.
[6] https://tinyurl.com/y9wo9qvs.
[7] Wolpert L. Positional information and the spatial pattern of cellular differentiation. J. Theor. Biol. 25 (1): 1–47 (1969).
[8] H. Haken. Synergetics, an Introduction: Nonequilibrium Phase Transitions and Self-Organization in Physics, Chemistry, and Biology, 3rd rev. enl. ed. New York: Springer-Verlag (1983).
[9] H. Haken. Advanced Synergetics: Instability Hierarchies of Self-Organizing Systems and Devices. New York: Springer-Verlag (1993).
[10] Tian Ma and Shouhong Wang, Phase Transition Dynamics, Springer-Verlag, November, XX, 555 pp. 153 illus (2013).
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