半导体合成生物学路线图

2013年，半导体研究联盟（SRC）首次提出了“半导体合成生物学”（SemiSynBio）的概念。其目标是希望利用生物系统相对于等效硅基系统在显著能效和信息处理的优势，有可能从根本上重新定义半导体设计与制造，开创与目前认知完全不同的产业。为了实现半导体与合成生物学接口新型技术的转化潜能，2015年成立了一个行业化联合体：SemiSynBio。SemiSynBio联合体包括来自了价值链各个环节的利益相关者：半导体制造商、生物技术和制药公司、IT产业、软件供应商、EDA和BDA公司。同时，联合体也包括高校和政府机构。联合体开发了SemiSynBio技术路线图，并于2018年10月发布。

路线图包括对SemiSynBio研究现状的概述，迄今为止的突出成果，目前可预见的研究挑战。路线图旨在作为一种规划工具，将社会趋势、产品或产业所面临的挑战与解决这些问题所需的技术联系起来，也有助于指导该新兴领域未来的投资。

SemiSynBio路线图从五个技术领域描述技术目标：（1）基于DNA的大规模信息存储；（2）高能效、小规模、细胞启发的信息系统；（3）智能传感器系统和细胞-半导体接口；（4）电子生物系统设计自动化；（5）半导体制造与整合的生物学路径。SemiSynBio技术路线图设定了20年的时间框架，包括当前和预期的需求。

1. 基于DNA的大规模信息存储

信息已经成为文明社会经济增长的引擎，到2040年，估计全球存储数据量会在1024到1028个比特之间。全球正在以远高于储存技术可以处理的速度创造数据。目前，主要有三种数据存储方式：1）光学；2）磁性（HDD和磁带）；3）固态（例如闪光灯）。它们的特征尺寸已经接近于物理规模极限，存储密度的进一步提高只能通过3D集成实现。然而，即使在极端3D包装的情况下，改善程度也有限。因此，全球正面临着一个严重的、当前技术无法解决的数据存储问题。

预测MIST编写和读取速度

2. 高能效、小规模、细胞启发的信息系统

   混合生物-半导体系统可以应用于具有开创性科学和经济影响的广泛关键领域。平衡内置或综合编程细胞机器及其与半导体平台相互作用，这些混合系统具有提供远超过传统电子设备的前所未有的能力。应用实例包括：1）用于药物快速发掘和高通量的化学品筛选；2）个性化医疗的诊断和治疗计划；3）为了满足防御和环境需求所进行的化学与生物制剂的检测；4）新型微生物执行器或机器人。

美国国家科学基金会（NSF）、陆军研究中心（ARO）和半导体研究联盟（SRC）组织了来自学术界和生物技术、半导体与信息技术产业的国际利益相关者，制定开发实用杂交生物半导体系统所需的路线图。2018年，NSF和SRC推出了SemiSynBio，旨在通过整合具有开发精密、可扩展混合生物半导体技术共同目标的多学科社区来实现路线图。

    最近已证明有许多合成细胞计算系统。对细胞信息处理原理的深入认识也能实现新一代细胞启发的半导体结构。三大技术挑战包括：1）缺乏对复杂生物系统的深刻理解。2）生物计算潜力的边界和局限性仍不清楚。3）目前混合生物半计算系统缺乏生物层和电子层之间的清晰界面。

3. 智能传感器系统和细胞-半导体接口

在混合型生物半导体系统中与互补金属氧化物半导体（CMOS）技术结合的活细胞已经证实耗能少、灵敏度高、特异度高。此外，生物或生物启发系统的整合可以提供设备供电的替代方法。整合了生物传感功能、使用无机信息存储产生能量的能力、计算能力的自我驱动、芯片智能传感器系统（ISS）有助于实现具有广泛科学、经济和社会影响的关键应用。利用综合程序化细胞机械及其与半导体平台的相互作用，这些混合系统将潜在地提供远远超出常规纯电子设备的前所未有的能力。例如，该领域的发展可以刺激整合了生物传感功能以及使用无机信息/计算能力产生能量的自供电ISS的发展，启用多样化的新应用，例如1）发现快速和高通量的化学筛选药物，2）个性化医疗诊断与治疗规划；3）检测用于防御及满足环境需要的化学和生物制剂；4）新型微观生物学驱动器或机器人。

多模态的细胞界面对捕获复杂的细胞生理变化、实现整体的细胞特征来说至关重要

国家科学基金会（NSF）、陆军研究所（ARO）和半导体研究联盟（SRC）组织了来自学术界、生物技术界、半导体与信息技术产业的国际利益相关者参与的研讨会，制定了清晰、可实现的优化的工程学路线图。

关键的技术挑战在于：1）可拓展性问题（例如，尺寸依赖性的带宽SNR可以抵消电气模式、产量和包装成本等）。2）半导体基质上细胞长期活力的维持。3）体外或体内细胞传感器的超低功率通路界面。 

4. 电子生物系统设计自动化

半导体技术已经直接实现了测序技术、显微技术和其他类型仪器的显著进展，不过由于设计循环中构建/测试阶段的自动化及大规模整合的局限性，合成生物学仍然处于发展初期的小规模、工程学领域。随着仪器的小型化和高通量需求的增加，半导体和电子装配技术很适合继续扩展到生物领域，并作为必要的平台。然而，这些技术的合并要求采用合成生物学软件设计自动化方式（SDA）的一步法改变。合成生物设计要坚固、可靠和经济，需要得到验证，从而在生物学程序设计语言上取得突破，需要用于大规模生物改造的形式化验证技术。

目前，生物设计周期缓慢、价格昂贵且费时，在大多数情况下设计是凭借经验，使用少量组分而不是建模来进行预测。在电子生物系统技术中，存在几个需要额外研究手段来支持有效推进的挑战：

1）实验数据的收集、整理和验证

• 用于定义生物编程语言的特征化和新颖抽象需要比大多数实验人员目前收集的数据更好的数据。

• 业务开发和复杂性管理都需要制定和实施标准、整合不同的数据源。

• 设计的实验验证需要作为反馈整合到BDA工具和工作流中。

• BDA需要清晰和可访问的时空度量以及成功的基准。

• 以计算机可读的形式实现实验流程的形式化和捕获。

2）系统水平的设计与分析

• 需要多尺度建模，整合复杂系统对自组织、反馈、非Markovian（记忆）和紧急现象的理解。

• 设计需要支持对全生命周期的考虑，包括部署、维护和处理。

• 使用设计工具的循环需要可负担的“桌面上”实验。

• 设计物理组装工作流的构思。

将高水平BDA应用于生命体工程学所需的支持技术

5. 半导体制造与整合的生物学路径

半导体芯片制造是能源和资源密集型的。因此，发现能够减少这些支出的新型制造方法对行业的发展极为有利。相比而言，生物体能够以高产低耗地生产复杂的纳米水平结构。例如，生物自组装以每秒10¹⁸个分子的速率进行（也就是说按照这个生物生长速率，在5秒的时间内可以生产1Gb的芯片），能量利用率为10^-17J/分子，比常规的减法制造要低100倍。将生物体的这种特性与基于合成DNA或蛋白质的自组装提供者转化潜能相结合，形成合成复杂的、亚10nm的信息处理结构。因此，在生物学、农业、医学领域中发现基于生物学开关的新范例，为半导体工业提供了潜在的主要增长点领域。

例如，新型制造范例，如：1）具有分子和原子精度的快速三维、附加制造；2）自下而上和自引导过程；3）关键的材料界面可以为设想的新材料和体系结构提供具有成本效益的路径。此外，半导体制造与生物学的融合可以提供用于不同类型电子产品的新材料、新工艺与设计系统。这些新的制造范例能够实现成本合理的制造，为行业和政府提供可行的解决方案，并激励中小企业和大型公司的创新。

2016年11月16-17日在加利福尼亚州圣何塞IBM Almaden研究中心举办的电子纳米加工和材料生物途径研讨会上，来自政府、工业部门和学术界的专家，探讨他们支持或实施的当前研究，可能有助于应对行业面临的挑战。这些专家提供关于挑战和机遇的观点，旨在获得具有成本效益的结构和设备制造通路与材料，从而支持未来的传感、计算、数据存储和通信系统。其关键挑战包括：

• 生物自组装系统中纳米解决方案的应用

• 降低DNA合成成本

• 降低DNA组装中的缺陷密度

• 生物合成材料和生物过程（＞90%）产量的提高

• 开发用于复杂亚10nm异质结构自组装的方法