PD-1抗体抗癌奇迹的背后，是免疫治疗的百年血泪史 | 奇点猛科技

8月28日，中国大陆首个免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗注射液（nivolumab）终于与广大患者见面了。

话说起来，肿瘤免疫治疗的概念兴起好像也就是这几年的事儿，诸多企业在争抢的免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂、热议的CAR-T疗法，这才让大众把视线聚焦到这种潜力无限的“新兴”疗法上。

其实不然，在癌症的治疗史上，免疫治疗已经有百年以上的沉淀，实际上它才是第一个非手术的癌症疗法。

1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17岁少女，在夏季旅行中不小心弄伤了手臂。没过几周，她受伤的手开始肿胀而且疼痛难忍，于是她来到医院求诊[1]。

为她看诊的医生名为William Coley。这位Coley医生年轻得很，1888年才从耶鲁大学本科毕业，之后就在哈佛医学院学习，同时在医院做实习外科医生，1890年他才刚刚开始在纽约癌症医院独立执业。也就是说，Elizabeth可以算是Coley真正意义上的第一批患者。

哦对了，纽约癌症医院，几经变迁，就是后来的纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）[2]。为了说起来方便，咱们下文就统称MSKCC吧。

17岁的Elizabeth，左边是她的友人Jhon D. Rockfeller Jr.，这个帅哥后来又给MSKCC捐地又是出资，对癌症研究进展的贡献不比科学家小

像Elizabeth这种肿胀疼痛的症状，看起来很像是外伤感染了，于是Coley给她做了个组织检查。检查结果令人伤心，Elizabeth的手臂并非感染，而是患上了软组织肉瘤，而且肿瘤已经侵袭到骨骼了。

在那个放疗化疗什么疗都没出现的年代，这就是绝症，除了手术截肢毫无办法。Coley截掉了Elizabeth的右前臂试图阻止癌症扩散，然而无力回天，一个月之内，肿瘤就扩散到肺部、肝脏和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睁睁看着这个花季少女在痛苦中死去[3]。

William Coley（1862-1936）

对于一个初出茅庐的医生来说，亲眼看着病人悲惨死去不可谓打击不大。这也让Coley坚定了寻找新肉瘤疗法的决心。既然对癌症的研究还很初级，那么就从故纸堆里翻资料！他找出了过去15年份的医院病例档案，想看看其他医生是怎么处理肉瘤的。

别说，还真给他发现了一些有意思的东西。

有一个名叫Fred Stein的德国肉瘤患者，他的肿瘤长在脖子上，很难通过手术处理，本来医生们都已经放弃了，让他该吃吃该喝喝准备后事了。可是在他偶然得了丹毒，也就是现在我们所说的化脓链球菌感染之后，肿瘤居然逐渐消失了[4]！ 

丹毒

这事儿已经过去七年了，也不知道这位患者后来怎么样了。Coley立刻从医生化身大侦探，他来到当时德国人普遍居住的纽约市曼哈顿下东区，挨家挨户敲门寻找这个脖子上应该有疤的Stein，最后还居然还真的找到了——活的，健康的，没癌症的。

除了Stein，Coley还找到了47例类似的病例，而且查找以前的文献资料，他还发现，在1853年和1866年，都曾经有学者发现类似的感染令患者肿瘤消退的病例[5,6]。

这么多的相似病例，让Coley有了一个相当大胆的想法：如果感染能令肿瘤消退，我们是不是可以故意制造感染来治疗癌症呢？

链球菌

这个胆大的年轻人真的是敢想敢干。考虑到丹毒是很容易致命的，Coley下面的行为简直就像是“草菅人命”了，他竟然直接给患者注射活的化脓链球菌！

不得不说Coley这个时候运气还是蛮不错的。首个试验对象是个病得无可救药的意大利人Zola，他的肉瘤长在喉咙里，别说吃饭了，呼吸都困难。在不同剂量反复注射中，Zola终于患上了致命的感染，但是同时，他的肿瘤在24小时之内就开始缩小。

Zola完全康复了。

Zola

在这之后的两年里，Coley又用类似的方法治好了十多名患者。为了更安全，还改进了配方，使用了灭活的链球菌和沙门氏菌诱导感染，也就是“Coley毒素”。

但是，Coley毒素是怎么治好患者的呢？Coley自己也不太明白。十九世纪九十年代，科学家尚且刚刚开始接触免疫这个概念，从原理上就谁都说不清楚；Coley在治疗的时候，为了引发一定的感染又不至于杀死患者，注射细菌的剂量和次数都是随用随调的，效果也不确定，看起来就不像是很科学的治疗方法；更何况，Coley还真的治死了两个人呢。

所以1893年，Coley公布研究成果的时候，学界都是抱着看“祖传老偏方”的姿态去怀疑他的，美国癌症协会毫不客气地质疑道，“我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处，如果有的话。”[7]

还没等Coley证明自己，1901年，放射治疗出现了。放疗可是能够切切实实令癌症患者好转的，所以科学家们一窝蜂地跑去搞放疗了。

1915年用于治疗面部上皮瘤的放疗设备

当时批判Coley毒素最厉害的一个人叫James Ewing[8]，就是尤文氏肉瘤的发现者，他也是放疗的坚实拥趸。1910年，他来到MSKCC，在他手中，MSKCC成为头部医学机构，放疗也得已发扬光大。

不过想必在Ewing手下工作的Coley，晚年并不好过吧。Ewing执掌大权期间，整个MSKCC都不允许使用Coley毒素，他主持建立的癌症登记系统甚至拒绝登记Coley的病人，因为按照他们的思路，能够被Coley毒素治愈的患者，绝对是误诊了。直到1936年Coley去世，Coley毒素也没有获得学界的认可。

James Ewing（1866-1943）

他是尤文氏肉瘤的发现者，也可以说是那个时代最伟大的癌症医生之一。只可惜学术上观点的不同让他忽视了Coley的发现。

一个Coley倒下去，两个Coley站起来。Coley身后还有一双儿女，他们以不同的方式继承了父亲的遗志。

Coley的儿子Bradley也在MSKCC工作，他继续了Coley毒素治疗的临床研究。二十世纪四五十年代，Bradley用老爹留下的方案治愈了不少患者，有的患者直到今天还活着。

Donald Foley在13岁时被诊断为肉瘤，是Coley毒素让他免于失去一条手臂，并顺利地长大，成为了一名职业消防员。他今年78岁。

然而Bradley的故事简直像是Coley的翻版。二战期间，美国开展了化学武器计划，计划中一个科学家叫做Cornelius Rhoads[9]，是他发现芥子气具有治疗癌症的潜力，他也主持了后来第一种化疗药物氮芥的研究[10]。化疗和放疗一样，疗效强大而且可预测、可以标准化，所以那时科学家们又都跑去搞化疗了。

Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大权。你说巧不巧，Bradley和老爹命运真是一样一样的，默默工作没人重视，等到他退休，Coley毒素再也没人搞了，彻底被锁进了档案柜。

Bradley Coley

Coley的女儿Helen倒并不是个医生，甚至也不懂生命科学。她在整理父亲的遗留手稿时发现，Coley这一辈子用Coley毒素治愈的患者怕不是有近千名！这么多的成功案例，如果全用误诊来解释也太牵强了，这里面一定还有更多值得探究的科学原理！

这个姑娘是真的刚，她拿着整理好的父亲的科研资料，直接找到当时各位大牛的办公室去，不厌其烦地推广Coley毒素。先不说她一个门外汉又是女性、在当时要受到多少歧视，就看那个年代，二十世纪三、四十年代，学界被放疗统治，说话最算数的James Ewing是Coley最大的学术敌人；没过几年，化疗时代到来，当时的掌门人Cornelius Rhoads也对Coley毒素毫无兴趣，把Helen拒之门外。 

抱着Helen读书的Coley

要不说这个姑娘刚呢，1953年，她拿着两千美元赞助款，在朋友的帮助下成立了非营利组织癌症研究所（CRI），专注细菌毒素和癌症免疫学研究，希冀有一天能够证实父亲的理论是正确的。

最奇迹的是，CRI确实做到了，而且近代免疫学历史上，几乎每一个重大的发现都和这个默默无名的机构有关[11]。

现在打开CRI的官方网站，我们看到的就是下面的界面，显眼的位置上写着，“All cancers can be potentially be treated with immunotherapy（所有癌症都可能用免疫疗法治疗）。” [12]

在CRI成立最初那段日子里，Helen过得很艰难。

1953年，学界对免疫系统的认识还是很零散的，科学家刚刚对抗原抗体反应摸到一点苗头，但对免疫细胞还是一无所知，T细胞此时连名字都没有。Helen拿着时刻会用光的赞助，招募研究者，一边开展临床试验，一边进行基础研究。

不过问题还是那个问题，用Coley毒素治疗癌症患者，依旧是个没法量化也说不出道理的方案。

让事情变得更糟糕的是，1965年，美国癌症协会把Coley毒素列入了“未经证实的癌症治疗方法”，这等同于官方盖章，说CRI进行的工作是在骗人。

事情的转机出现在二十世纪六十年代末尾，Helen遇到了Lloyd Old。

Lloyd Old（1933-2011）

Old这个人可以说是很优秀了。他1958年来到MSKCC开始自己的学术生涯，1959年就搞出了卡介苗（BCG），论文登在《自然》杂志上[13]。卡介苗主要由减活的结核杆菌构成，Old发现，注射了卡介苗的实验动物对肿瘤生长有更强的抵抗力。

看，这个东西是不是和Coley毒素有点像！

那就难怪Old和Helen一见如故、引为至交了。Helen被Old强大的学术能力所折服，Old也对Helen的执着信念印象深刻。在此后的几十年里，他们两人就是科研路上的最佳拍档。

两个人晚年还经常在一起讨论学术

Old在学术上颇有成就，除了卡介苗，他又陆续发现了主要组织相容性复合体（MHC）和白血病的联系，发现了我们今天用来区分T细胞种类的CD8表面抗原，发现了EBV病毒与鼻咽癌的关系，发现了关键的免疫分子肿瘤坏死因子（TNF），他是p53蛋白的发现者之一，在肿瘤抗原研究上更是成就无数……今天我们把他称作“现代肿瘤免疫学之父”，Old当之无愧[14]。

有了这样一位备受尊重的科学家的支持，Helen的工作顺利了很多，癌症免疫学的发展逐渐步入正轨，越来越多的年轻学者投入了这个领域，并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。

用一句现在流行的话来说，他们改变了潮水的方向。

这也是和前辈学者的悉心教导有关的。Old这一辈子手把手带出了无数癌症免疫学领域内的头部学者，他的学生中，有一个人叫做Jedd Wolchok。

Jedd Wolchok

Jedd Wolchok这个名字，说起来大家可能不是很熟悉，但是提到他的好伙伴James Allison教授，那么了解免疫检查点抑制剂历史的朋友们可能就要发出恍然大悟的“哦~”了。

1996年，Allison在《科学》杂志上发表了一篇论文，他们首次证实，用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体的作用能够治疗小鼠体内的肿瘤[15]。Allison把这个治疗思路叫做免疫检查点阻断。

Allison和他的妻子，两人也是学术路上一对神仙眷侣

当时，人们普遍认为CTLA-4只是T细胞表面的一种免疫功能调节蛋白——很普通，和其他很多种蛋白一样——CTLA-4属于T细胞自我约束的一种机制，以免太强烈的免疫反应伤害到健康组织和细胞。

Allison的论文发表之后，好多人都觉得挺玄的，愿意和他一起搞商业化的医药公司也不多，谁能想到这会是癌症治疗巨变的开始呢。准确嗅到这丝气息的是Medarex。这家公司在1999年拿下了CTLA-4抗体的专利，2000年就让世界见识到了免疫治疗的临床潜力。

2009年，Medarex被百时美施贵宝（BMS）收购，肿瘤免疫（I-O）药物研发从此进入了开挂的快速期。

2011年，CTLA-4抗体终于有了一个响当当的大名Yervoy（ipilimumab），而让它通过FDA严格审批的临床试验，正是Jedd Wolchok主持的。包括CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂联用在内，Wolchok至今还在积极探索让免疫治疗更好的方法。

ipilimumab诞生之后，学界才真的意识到免疫检查点抑制剂的威力，开始寻找CTAL-4之外的其他可用靶点。下面就该是PD-1的故事了。从1992年发现PD-1蛋白，到PD-1抗体走入临床，这期间的诸多波澜我们已经专门写了一篇文章来介绍，这里就不再赘述了。

PD-1的机制和CTLA-4略有不同，它的相应配体位于癌细胞上

2014年，Opdivo（nivolumab）在日本获批，成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂，彪悍的传奇就此正式开始。

作为PD-1抑制剂家族的大哥，nivolumab做了个相当好的榜样。4年之内，在全球批准了17个适应症，涉及肺癌（NSCLC、SCLC）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种，是目前获批适应症最多的PD-1抑制剂。 

2018年6月15日，nivolumab获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为第一个登陆中国大陆的免疫检查点抑制剂，也是截止目前唯一在中国大陆获批肺癌适应症的PD-1抑制剂。根据AACR2017年大会上报道的checkmate-003临床试验的数据，nivolumab把晚期非小肺癌患者的五年生存率从不足5%提升到16%。

尽管目前nivolumab只在中国大陆批准了非小细胞肺癌一项适应症，但从BMS公布的全球临床试验数据来看，肝癌、胃癌等中国高发癌种也非常值得期待，针对中国患者的多项相关三期临床研究也正在进行中。

1891年，Coley把第一管Coley毒素注入患者体内，这实际上是人类第一次创造出抗癌疫苗。

2018年，免疫检查点抑制剂登陆中国，想必国内癌症免疫治疗的大幕，就此拉开。 

参考资料：

[1]https://www.mskcc.org/blog/immunotherapy-revolutionizing-cancer-treatment-1891

[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Memorial_Sloan_Kettering_Cancer_Center

[3]https://www.npr.org/sections/health-shots/2015/12/28/459218765/cutting-edge-cancer-treatment-has-its-roots-in-19th-century-medicine

[4]Kienle, Gunver (1 March 2012). "Fever in Cancer Treatment: Coley's Therapy and Epidemiologic Observations". Global Advances in Health and Medicine. 1 (1): 92–100. doi:10.7453/gahmj.2012.1.1.016.

[5]Hobohm, U (Oct 2001). "Fever and cancer in perspective". Cancer Immunology, Immunotherapy. 50 (8): 391–396.

[6]Willard, Huntington; Ginsburg, Geoffrey. Genomic and Personalized Medicine. Elsevier. pp. 573–575.

[7]"Coley Toxins". American Cancer Society. Retrieved 1 March 2018.

[8]https://en.wikipedia.org/wiki/James_Ewing_(pathologist)

[9]https://en.wikipedia.org/wiki/Cornelius_P._Rhoads

[10]Mukherjee, Siddhartha (2010). The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York. ISBN 978-1439170915.

[11]https://cloud.3dissue.com/75528/75875/90117/ColeytoCure/index.html

[12]https://www.cancerresearch.org/

[13]Old LJ, Clark DA, Benacerraf B. Effect of Bacillus Calmette Guerin infection on transplanted tumors in the mouse. Nature 1959; 184:291-292.

[14]https://en.wikipedia.org/wiki/Lloyd_J._Old

[15] Leach D R, Krummel M F, Allison J P, et al. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.[J]. Science, 1996, 271(5256): 1734-1736.

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本文作者  |  代丝雨