从DNA到RNA到蛋白质：生命遗传密码的破译

 非编码基因的崛起。

基因空间

2017.11.15（星期三）

细胞的功能主要由蛋白质来完成。

在一个细胞内，一个基因对应的蛋白质可能有成千上万，但基因只有一份。如果直接由DNA指导合成蛋白质，效率低，很难完成一些需要即时反应的调控。因此，生命就“发明”了一套方法，先以目标基因DNA片段为模板扩增合成mRNA，即所谓的信使RNA，然后再由RNA为模板，将其中的信息翻译为蛋白质。

这个过程即所谓的“中心法则”。

中心法则的核心思想是扩增，即把DNA当中的遗传信息通过两轮扩增，以产生足够量的蛋白质。在这个过程中，由DNA到RNA的过程被称为转录。脱氧核糖核酸（DNA）与核糖核酸（RNA）是一一对应关系，所以“录”表示这是个类似于“复印”的过程。

从RNA到蛋白质称为翻译，因为每3个核糖核酸组合在一起决定一个氨基酸，后者是蛋白质的基本组成成分。

参与信息传递的RNA共有4个，分别是ATGU；任意3个组合在一起，就有64种组合方式。其中的3种组合并不对应任何的氨基酸；余下的61个3联体组合（又称为密码子）对应20种氨基酸，这种对应关系被称为密码子表。密码子表在不同物种当中大体上是一样的，但也有细微的差别。

密码子的发现是基因科学历史上的重大事件。在它之前，科学家已经知道了DNA就是遗传物质，蛋白质就是细胞功能的执行者，但遗传信息怎么从DNA一步步传递给蛋白质的，曾经一度迷惑了很多科学家。密码子和密码子表的发现，实现了基因科学史上的重大跨越；可以说，密码子表的发现，意味着现代遗传的拼图已经逐渐完整了。

这么重要的发现当然少不了诺贝尔奖的关注。Nirenberg，诺贝尔奖的获得者之一，对于密码子表的研究始于1961年。仅仅7年之后的1968年，他便和Khorana,、Holley共同获得了诺贝尔生理医学奖。

非编码基因的崛起

非编码基因根据其功能范围可以分为两类，即主要起调控功能的调控RNA，以及在翻译中起实质作用的核糖体RNA和转运RNA；后者发现得比较早。这些基因的特点是经转录后形成RNA，以RNA为主要的作用形式，而不是翻译成蛋白质后再起作用。

核糖体RNA在细胞内最重要的一类大分子，占细胞干重的60%；相对之下蛋白质只占不到40%。核糖体RNA与数十个蛋白质一起，组成核糖体，负责在翻译时将单个的氨基酸连接到合成中的肽链上。

转运RNA是将编码基因翻译成蛋白质的重要分子，它的一端用于识别编码基因上的密码子，另一端则连着密码子相对应的氨基酸。这两类非编码基因具有具体的功能，在基因科学史上也发现较早。

另一类非编码基因主要起调控作用，它们大都通过序列互补与目标基因或序列结合，形成稳定的双链结构从而抑制目标基因的活性或者稳定性。有些双链结构还能被酶识别、切割，然后释放出来的非编码基因重新使用。

相比蛋白质，非编码基因的对目标的调控有着直接快速的特点；另外，有些非编码基因较短，可以一次识别较多的目标基因，因此也有广谱性的特点。

非编码基因的研究起始于转基因静默（transgene silencing）效应的研究。科学家们在1989年于植物中发现，外源基因转入到细胞内后，有一些不能发挥作用，被“静默”了。次年，科学家们就证明了这种调控的原理是由序列互补（又称反义RNA）。即细胞本身会产生一些与外源基因互补的序列，相互配对，以沉默外源基因。

事实上，大部分非编码基因都是通过这种方式行使其功能的。

1992年，与X染色体去活化相关的非编码基因XIST被发现了。在女性的细胞中有两个X染色体；但通常只有一条是活跃的，另一条活性被抑制并包装成异染色质，即通常所说的失活。XIST参与了X染色体失活的过程。异染色质的特点是高度浓缩，染色后在显微镜下能够很明显的看到。

女性细胞的这种特点被用来分辨胎儿的性别，即先抽取孕妇羊水，再分离出胎儿细胞，然后进行染色，就能够通过有无异染色质化的X染色体来确定胎儿的性别。

20世纪最后的几年里，先后发现了一些重要的短非编码RNA基因，包括microRNA和small RNA（比microRNA长一些，但一般长度也较短）。microRNA一般22个碱基左右，存在于植物、动物和病毒中当。与目标RNA（蛋白编码基因）以互补方式结合后，通过以下三种方式之一发挥作用：a) 结合的mRNA被切割；b) 降低结合的mRNA的稳定性；c) 降低目标mRNA的翻译效率。

在植物中，microRNA全长与目标mRNA互补性结合，然后诱导目标的切割。但是在动物当中，通常只由microRNA的5端6~8碱基与目标mRNA互补结合；这段碱基序列被称为种子区域，但结合后的双链结构不足以引发mRNA被切割。

在动物中，两个以上microRNA同时作用相同mRNA的情况比较普遍。由于microRNA的种子区域较短，在mRNA序列中随机出现的可能性较高；因此一个microRNA通常有很多个目标基因；一个mRNA也可能由多个microRNA同时作用。

非编码基因是细胞的正常组成部分，其序列突变或者表达失调后可能会引起疾病。比如，miR-96基因的种子区突变时，可能引起遗传性的进行性听力丧失；miR-184的种子区的突变会引起遗传性的圆锥角膜和前部极白内障；miR-17~92家族成员的缺失会造成骨骼及生长方面的缺陷。

此外，研究表明，许多microRNA与肿瘤有着密不可分的联系。

近些年，人们又发现了所谓的长非编码RNA，打破了传统上认为的非编码基因通常较短的认知，进一步扩展了非编码基因家族。长非编码RNA的调节方式及其具体的功能目前还在进一步研究当中。