砒霜，有效成分三氧化二砷（As2O3），毒药中的明星，中外文学作品与历史事件的宠儿。潘金莲谋杀亲夫，拿破仑之死疑案，古埃及炼金术士的神秘笔记……尽显砒霜的恐怖、血腥与阴谋本色。然而，近年来，在早幼粒细胞白血病等一些恶性肿瘤上的独到疗效，使得砒霜骤然华丽转身，由昔日的夺命恶魔变为今朝的救命天使。

谋害光绪的“继承粉末”

霜雪一般的外表，晶莹剔透不染纤尘；清爽干净的气息，绝无同类常有的怪味浊气；身形轻盈，翩翩洒落在水、酒、醋和碱液中，很快化作澄清的一体。名如其人，它有一个秀气的名字：砒霜。

雪白的砒霜粉末 图片来源：维基百科

在欧洲，人类使用砒霜的历史可以追溯到希波克拉底时期的古希腊，到了18-20世纪，砒霜的使用达到高峰，这时它邪恶的一面已经尽显无余。在法国，很多人用砒霜毒死有钱的亲人而得以继承遗产，因此，砒霜获得了一个“继承粉末”的绰号；就连横扫欧洲的法国皇帝拿破仑也被推测死于砒霜投毒，原因是从其头发中检测出高水平的砷元素。

世界的另一极，中国，早在三千年前就有使用雄黄等砷矿石的记录，而且，围绕它发生的各种谋杀事件不绝于史。近年来，清末光绪皇帝的死因被证实为砒霜中毒。由于其凶险的毒性，明朝医生李时珍形象地将“砒”比作贪婪凶猛的恶兽“貔（貔貅）”。

大毒药砒霜之所以名震四海，让人闻之色变，主要取决于它美丽的外观、高超的潜伏手段和强大的必杀技，再加上低调的中毒表现——毒发过程类似急性肠胃炎，中毒外观并无异样以致于过去很难被检出，遂成为投毒、自尽、嫁祸、谋逆等首选必备之良药。更为重要的是，在古代，普通人都能从药店或医生手里买到它。你大概疑惑为什么古代政府部门对这剧毒药不加管制？那是因为，砒霜一直是一种用来治病的药材——没错，这才是砒霜真正的、有前途的职业。

战过梅毒的“病菌杀手”

砷的拉丁文名arsenicum（As）来自希腊文arsenikos，意为强有力的、男子气概的。中国传统医学也将砒霜视为一个脾气暴躁、武力值高又难以管束的猛士，用它做药材总是战战兢兢，尽量外用，用在治疗恶疮、腐肉、梅毒、寄生虫上。只有在某些很严重的情况下，比如“疟疾”、“休息痢（指的时好时发的一种痢疾）”、“诸虫疼痛”（严重肠道寄生虫病）时才小量地尝试让病患服用，即使这样，也常因砒霜的纯度问题、难以掌控剂量等原因而造成服用者砷中毒。现代药理学研究者对氧化砷、硫化砷等进行了研究，首先证实了这些砷矿石确实能够杀灭某些微生物、疟原虫及阿米巴原虫，更重要的是获得了较为确切的安全剂量。

无独有偶，西方医学对砒霜的药用也来自对砷化合物具有防腐、抑制微生物生长功效的观察，在抗生素发明之前，砒霜被广泛用在治疗各种微生物感染的疾病，甚至在1909年医生保罗•埃利希(Paul Ehrlich）还在医学文献中报道了治疗感染性疾病的一种新药——胂凡纳明（Salvarsan 606），这种风靡一时的有机砷化合物作为梅毒螺旋体的主要治疗药物，直到1929年青霉素发明后才被取代。

胂凡纳明  图片来源：paul-ehrlich.de

帮助血细胞分化的“白血病克星”

近几十年来，国内外药理学研究者从这位性格竣烈、亦正亦邪的猛士身上挖出更多的正能量。比如发现三氧化二砷有明显的免疫抑制效果，于是用它来治疗顽固的自身免疫性疾病——类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，效果也是不错的，但真正让砷制剂一下子变得高大上的还是它在抑癌方面的独特疗效。除了对一些实体瘤的抑制效果，砒霜对多种恶性血液病，尤其是对早幼粒细胞白血病表现出令人瞩目的药用价值。

急性早幼粒细胞白血病英文为“acute promyelocytic leukemia”，简称APL，是一种经常发生在年轻人中的恶性血液肿瘤，发病快，致死率高，当时的特效药是全反式维甲酸，但它不仅有严重的副作用，还很容易产生耐药性。

APL的致病机理是染色体易位导致基因异常，使早幼粒细胞中一种作用非常关键的调控蛋白PML不能进入细胞核。由于携带基因的核酸主要藏在细胞核中，PML蛋白不能入核，那就没法发挥对早幼粒细胞基因的调控作用，不能调控相应的基因，早幼粒细胞就不能按正常程序分化成熟，于是身体就不能造出具备正常功能的血液来，然后导致一系列出血、感染等凶险的临床表现。

砒霜衍生药物的及时问世让棘手的APL病治疗手段有了明显提高。三氧化二砷可以准确地结合到PML蛋白的关键结构上，通过复杂的修饰作用，最终把“抛锚”的PML蛋白“拖拽”到细胞核中，让它继续发挥正常的功能。

急性早幼粒细胞白血病人的血液：治疗前（左），维甲酸治疗后（中），砒霜治疗后（右）图片来源：doi:10.1038/nrc887

用毒药治病，这种奇思妙想又是怎样产生的呢？

1971年秋，黑龙江省肿瘤防治办公室接到反映，本省林甸县民主公社卫生院采用有毒药物医治恶性肿瘤，而且民间粉丝众多。接到消息后时任黑龙江省中西医结合学会理事长、原哈医大一院中医科主任张亭栋眼睛一亮，赶紧带队前往采风，果然从乡间一位老中医处得到个秘方——砒霜、轻粉、蟾蜍等几味剧毒药材配伍治疗“鼠疮”（一种淋巴腺结核）。

取自民间的偏方由于疗效、安全性和作用机理不明，现代医学一般不直接拿来使用，但却可以为现代医学提供灵感。西医出身的张亭栋医生首先要验证该偏方的疗效和安全性。在他的临床试验中，设计了2个药物干预组，一组由砒霜、轻粉组成，另一组由砒霜、蟾蜍组成。以上药物均制成水针剂进行注射。结果发现两组药物都有效，但前一组连续用药者常出现蛋白尿，说明药物有肾毒性，怀疑是轻粉这种汞剂影响了肾功能，所以去掉了轻粉；而另一组注射后又引起血压升高，病人头痛剧烈，显然是蟾酥的缩血管效应在“捣乱”，因此也将这一成分去掉，最后只留下砒霜，但发现竟然还有显著的作用！张医生敏锐地意识到了什么，加紧研发步伐，在一位叫韩太云的朝鲜族药师的协助下，制备出了第一批砒霜提纯的“亚砷酸注射液”。

在那个药品研发管理还不是很严格的时代，目标如此明确，应用如此大胆，成果也来得非常迅速——1974年，一位22 岁的女工董秀芝突发口鼻出血、血尿，情况危急被送到哈医大一院，确诊为急性早幼粒细胞白血病M3 型，她在静脉点滴该药4个月后病情明显好转，同年底就出了院，继续按医嘱吃药复查。1976 年还怀孕生子，1979 年甚至重返工作岗位。

上世纪70年代，我国的基础医学研究刚开始与国际接轨，所以砷剂治疗APL的研究一开始显得不那么正规，但后续的机理研究则逐渐严谨起来。90 年代中期，砷剂的独特疗效引起了上海血液研究所王振义、陈竺两位院士的注意，于是联合积累了丰富治疗经验哈医大一院开始做机理研究，证实了砷剂对急性早幼粒细胞的诱导分化作用。这篇研究论文发表在著名的“blood”杂志上，治疗前后的对比照片还隆重占据了那期杂志的封面。该杂志评价说：“这是篇创造性的论文，首次发现氧化砷诱导白血病细胞凋亡的科研结论，是继维甲酸之后，中国学者在本领域内的又一次重大突破。”

由砒霜开发的砷剂药物刹那间成了救命天使，而且相比其它肿瘤药物的高额成本，还保持了它一贯的平价亲民风格。

尽管大反派展露出良善的一面，但它燥烈凶悍的本性仍需保持警惕——砷剂的副作用也是不容忽视的，目前已经注意到长期应用砷剂可能引起心脏纤维化。心脏必须保持足够的顺应性才能维持良好的泵血功能，纤维化程度高了则会使顺应性降低，久而久之引起心功能下降。

然而，这并不是否定砒霜的理由，就像我们今天有了抗生素依然不能否定昨天在抗感染治疗中担当重任的砒霜一样，尽管它的效力和安全性同后来的抗生素无法同日而语。也许有朝一日，我们会发现其它更有优势的药物，但大反派砒霜挽救过无数生命的功绩值得我们永远铭记。

也有另一种可能——我们一直不能找到万无一失的特效替代药，或者砷剂的副作用总是无法根除。生活中永远充斥着收益和风险的博弈，但只要最终收益最大化，何必过度患得患失？人类社会不就一直在利弊的权衡中，痛并快乐地前进着么？（编辑：游识猷）

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