重磅 | 里程碑事件，Keytruda获批治疗MSI-H/dMMR突变实体瘤

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昨天，医药巨头默沙东宣布了一条重磅消息：FDA批准其明星药物Keytruda（后文简称“K药”）用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗。这意味着首款不针对肿瘤类型，而是针对肿瘤标记物的癌症治疗方法问世，在癌症史上具有划时代的意义。

要知道，以前FDA批准的抗癌药都是根据肿瘤类型来区分的，比如：乳腺癌新药、膀胱癌新药、肺癌新药等，但是这次批准没有说明肿瘤类型，只说了肿瘤标记物，也就是说不管你是肺癌还是膀胱癌、乳腺癌等，只要有MSI-H/dMMR突变，通通都可以用K药进行治疗。MSI-H/dMMR就像患者的入场券，只要拿着这个，不管什么身份，就可以享受到K药带来的临床效益。

那么，K药对MSI-H/dMMR患者的疗效到底怎样呢？让我们来看一下相关数据。

FDA此次批准是根据一项有149名患者参与的临床试验结果决定的。这些患者一共患有15种不同类型的实体瘤，包括：子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌，其中大部分患者都是结直肠癌（90名）。所有患者的肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。

患者每3周接受200mg K药或每2周接受10mg/kg K药治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。如果没有出现疾病进展或毒性仍可耐受，则一直治疗到24个月为止。

一个独立的研究小组发现，患者客观缓解率为39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），48名患者获得部分缓解，11名患者获得完全缓解，其中缓解时间达到半年以上的患者超过了78%。在90位结直肠癌患者中，患者缓解率为36%，其它14种不同癌症的患者（n=59例）总体缓解率为46%。肿瘤缓解的患者分别包括：结直肠癌（32例），子宫内膜癌（5例），胃癌或胃食管交界部癌（5例），胆管癌（3例），胰腺癌（5例），小肠癌（3例），乳腺癌（2例），前列腺癌（1例），食管癌（1例），后腹膜腺癌（1例），小细胞肺癌（1例）。

由此可见，K药对不同肿瘤的客观缓解率还是不错的。那么，MSI-H/dMMR又是个什么鬼呢？我们怎么才能知道自己有MSI-H/dMMR突变呢？

MSI-H（microsatellite instability-high），即高度微卫星不稳定性，dMMR（mismatch repair deficient），即错配修复缺陷。MSI-H/dMMR突变在很多实体瘤中都存在，但是比例不高。结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、甲状腺癌和皮肤瘤等患者中相对较多，其他肿瘤患者中相对较少。具体比例如下图所示。

有MSI-H/dMMR突变的肿瘤DNA修复机制存在缺陷。DNA修复机制就好比房子的修理工，DNA在复制过程中（房子在建造过程中）由于外在和内在因素的影响可能会出现一些错误，需要DNA修复机制（修理工）及时进行修复。如果DNA修复机制有问题（修理工身体不好不能干活了），细胞就会堆积大量的DNA突变（房子就会出现很多问题）。所以，MSI-H/dMMR肿瘤患者体内是有大量DNA突变的，不过这类患者正好因祸得福，K药对这类患者疗效较好。

那么，怎么知道自己的肿瘤是否有MSI-H/dMMR突变呢？

MSI-H/dMMR突变的检测有两种，一种是检测蛋白，一种是检测DNA。

检测蛋白比检测DNA价格便宜，应用也较广泛。方法是免疫组化（IHC），主要检测错配修复蛋白（MMR）MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况，只要发现其中一个蛋白缺失，就可以判定为MSI-H/dMMR突变。具体判读标准如下表所示。

检测DNA比检测蛋白稍微贵一些，方法是多聚酶链反应（PCR），通常对DNA分子链上的5个位点（NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26）进行检测，具体判读标准如下表所示。

以上两种检查方法都可以在各地大医院中进行检查，如果只是为了检查MSI或MMR状态，无需一定要做全面的基因检测。但是如果做了全外显子基因检测那种的患者，务必咨询是否涵盖这个项目的检查，同时咨询是否含“肿瘤突变负荷”的检测项目。

关于K药治疗MSI-H/dMMR突变肿瘤，其实早在2016年11月，FDA就已批准其优先审查资格，今年3月，默沙东又向FDA提交了补充生物制品许可申请。我们在之前的文章里也报道了K药治疗MSI-H/dMMR突变结直肠癌和非结直肠癌的疗效，详情请看：微卫星高度不稳定性肿瘤会是Keytruda 的下一个目标吗？dMMR/MSI-H突变结直肠癌患者，疾病控制率为89%，整体缓解率为50%。dMMR/MSI-H突变非结直肠癌患者，疾病控制率为76%，整体缓解率近50%。

▲  KEYTRUDA与免疫系统展开合作的示意图 来源默沙东官网

在dMMR/MSI-H突变肿瘤适应症获批之前，K药也已获批治疗多种癌症，如：转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等。这次批准是精准医学的一大进步，患者在治疗前只需检测MSI-H/dMMR突变就可以了，真正实现了异病同治。相信随着科学的发展，以后还有更多精准治疗药物出现，造福更多的癌症患者！

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