重磅|第二款CAR-T获批上市，这次叫 “YES-CAR-TA”

关键词：重磅消息,CAR-T,Yescarta,淋巴瘤

美国时间10月18日，美国FDA宣布批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）上市，治疗患特定类型的复发难治性B细胞淋巴瘤巴瘤成人患者。 值得一提的是，这是美国FDA批准的首款针对特定淋巴瘤的CAR-T疗法，也是继今年8月30日后首次批准（诺华公司的Kymriah）之后，第二款获批的CAR-T疗法。

与Kymriah相同，Yescarta也是靶向针对CD19蛋白，常见于非霍奇金淋巴瘤细胞表面，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤。该上市获批是基于一项代号为ZUMA-1的2期临床试验中完全缓解（CR）效果。

此次批准的适应症适用于大B细胞淋巴瘤患者，患者至少接受过2次其他治疗复发，大B细胞淋巴瘤其中包含弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和其他费霍奇金淋巴瘤。此外，这个CAR-T还适用于原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤及滤泡淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤（TFL）。疗法的获批也意味着这些既往方法用尽的复发难治性的大B细胞淋巴瘤患者，终于有了新的希望。

在ZUMA-1研究中，Yescarta展现了客观缓解率（ORR）82%及完全缓解率（CR）54%的惊人疗效（总人数101人）。在随访8.7个月的时间中，仍有39%的患者继续维持完全缓解状态。但是Yescarta的获批同时也伴随一项关于细胞因子释放综合征的黑框警告，该综合征可能导致严重不良反应，使自身的免疫系统攻击患者自身的健康器官，这一不良反应发生在约13%的受试患者中。此前Kite还因此1名患者死亡导致试验暂停。

在ZUMA-1临床试验中，一共招募101名患者，其中，弥漫大B细胞淋巴瘤患者77例，原发纵隔大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤（PMBCL/TFL）患者24例。在接受Yescarta输注前，患者需要使用氟达拉滨和环磷酰胺进行化疗预处理。Yescarta只需输注1次。

所有的淋巴瘤患者此前都平均接受过至少3种化疗，54%的患者对连续两种系统治疗耐药。所有患者中，79%的患者未接受过自体血干细胞移植，并且最近的化疗提示治疗耐药。其他的患者则是接受过干细胞移植，但是12个月内出现复发。

结果显示弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗后，肿瘤客观缓解率（ORR，指肿瘤明显缩小的患者占所有患者比例）为82%，其中完全缓解率49%（CR，至肿瘤完全消失的患者占所有患者比例），在平均8.7个月的随访中，期疗效仍旧维持在较好说明，36%的患者维持缓解，31%患者继续完全缓解状态。而在PMBCL/TFL（原发纵隔大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤）组患者中的疗效显示更佳，初期观察客观缓解率为83%，71%的患者完全缓解，在平均随访8.7个月后，客观缓解率为67%，而完全缓解率仍维持在63%！

在所有101名患者中，中位的缓解持续时间为8.2个月。而出现完全缓解的患者中，中位缓解持续时间尚未达到，中位总体生存时间也未达到，80%的患者存活时间超过半年，明显好于以往的治疗状况，而且很有可能这些患者中会出现长期缓解甚至“治愈”的可能。（据既往统计治疗，弥漫大B细胞瘤患者，如果存在预后不良因素，无论是否已出现耐药或者分期如何，患者治疗的肿瘤客观缓解率仅26%，一半的患者能够存活超过6个月。）

在安全性方面，治疗最常见的严重副作用是贫血（发生率：43%）、中性粒细胞减少（39%）、中性粒细胞计数减少（32%）、发热性中性粒细胞减少（31%）、白细胞计数减少（29%）、血小板减少（24%）、脑病（21%）以及淋巴细胞计数下降（20%）。除出现细胞因子释放综合征以外，28%的患者出现一些神经系统症状。针对这些不良反应，43%的患者接受了Actemra（Tocilizumab ，这是一种用于类风湿关节炎的单克隆抗体药物，针对IL-6的抗体）。还有27%的患者接受类固醇激素控制不良反应。

这个试验也并非绝对安全，试验中出现4例严重致死性不良反应，其中3例最终认为与Yescarta药物本身相关。此前报告的2里患者是因为细胞因子释放综合征所致的免疫缺陷，患者出现严重嗜血综合征和心跳骤停。在2017年5月，又报告1例患者因脑水肿死亡，患者出现细胞因子释放综合征伴多器官功能衰竭。另外1例治疗无关的死亡患者是由于肺栓塞死亡。

案例展示：

为了应对该疗法所致的严重细胞因子释放综合征和神经毒性风险，FDA批转Yescarta的风险评估和减缓策略，其中包含确保安全用药的各种措施。此外，还要求医院在试验CAR-T细胞治疗前需要获得严格的培训和认证方可执行改操作。要求的培训主要是训练能够鉴别和管理细胞因子释放综合征和神经系统毒性。

目前Yescarta在美国的治疗价格为37.3万美元。

Yescarta目前还在其他淋巴瘤，如套细胞淋巴瘤（MCL）及急性淋巴细胞白血病患者正进行积极临床试验。

参考资料：

FDA官网