重磅 | FDA批准帕尼单抗治疗RAS野生型转移性结直肠癌

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结直肠癌（CRC）是我国常见恶性肿瘤之一，每年新发病例有40万左右，死亡病例超过20万。结直肠癌的发病年龄多在40～70岁，男女比例约为2:1，但近年来也逐渐呈现年轻化的趋势。和其他很多癌症一样，结直肠癌早期症状不明显，患者往往容易忽略，觉得是小毛病，抗抗就过去了，或者吃点药就好了，临床上也由于症状不明显出现漏诊，等到有便血、腹痛等明显症状时肿瘤通常都发生了转移。据统计，大约20%的患者在确诊结直肠癌时肿瘤已进入转移阶段，此时患者5年生存率只有12%。

▲  结直肠癌

对于晚期结直肠癌患者而言，此前的治疗方法是以联合化疗为主。公认的一线标准化疗方案是FOLFOX（5-氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙+奥沙利铂）或FOLFIRI（伊立替康+5-氟尿嘧啶+四氢叶酸钙）。当患者对一线标准化疗耐药时，可以考虑二线化疗、三线化疗或靶向治疗。

那什么是靶向治疗呢？靶向治疗就像一把枪（靶向药），瞄准敌人（肿瘤中异常的基因突变等）就使劲往死里打。帕尼单抗（Vectibix，Panitumumab）就是靶向药的一种，它是一种表皮生长因子（EGFR）抑制剂，瞄准的是肿瘤中过度表达的EGFR，EGFR与EGFR配体结合会促进肿瘤细胞的增殖和迁移，而用帕尼单抗这把枪去“攻击”EGFR，会阻止EGFR与EGFR配体的结合，从而抑制肿瘤的生长和转移。

目前，帕尼单抗也是唯一获FDA批准用于治疗mCRC的全人源抗EGFR单克隆抗体。

让我们来看下它的批准历程。

其实，早在2006年9月，帕尼单抗就已被批准单药治疗标准化疗（含氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）后疾病进展的、EGFR阳性的mCRC患者。但是，之后又有一项研究发现，帕尼单抗对RAS（KRAS和NRAS）突变的mCRC患者不起作用。于是，2009年，FDA将该药的适用症改成了：表达EGFR且不携带RAS突变的mCRC患者。

所以，帕尼单抗总的来说是可以单独二线治疗含氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的标准化疗后疾病进展的、EGFR阳性的、RAS非突变mCRC患者。

除了二线治疗以外，帕尼单抗也可以用作一线治疗。2014年5月，FDA基于PRIME试验结果批准帕尼单抗联合FOLFOX化疗用于不携带KRAS突变也就是说KRAS（2号外显子）野生型的mCRC患者的一线疗法。但是，这次的适应症并没有说明NRAS野生型的mCRC患者是否也可以用帕尼单抗进行一线治疗。

▲  帕尼单抗

2017年6月29日，FDA又基于PRIME和'0007的回顾性分析结果，对帕尼单抗的一线治疗适应症进行了修正，将KRAS野生型改为RAS野生型，扩大了帕尼单抗的适应症范围。   

那么RAS野生型和KRAS野生型有什么区别呢？

RAS基因家族中与人类癌症相关的基因包括KRAS基因、NRAS基因和HRAS基因。此次，FDA的批准也纳入了NRAS基因野生型的mCRC患者，使这部分患者也可以享受到帕尼单抗带来的临床获益。

总之，FDA的近期批准确定了帕尼单抗的所有适应症，也就是说帕尼单抗可以单药治疗标准化疗（含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）后疾病进展的、EGFR阳性、RAS野生型mCRC患者，以及帕尼单抗联合FOLFOX一线治疗RAS野生型mCRC患者。

让我们来看下详细的试验数据。

试验内容：PRIME试验是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在比较帕尼单抗联合FOLFOX治疗与FOLFOX单独治疗1183名初治mCRC患者的疗效。主要研究终点是总生存期和无进展生存期。

疗效：结果显示，对于KRAS（2号外显子）野生型mCRC患者而言，帕尼单抗联合FOLFOX治疗患者无进展生存期（9.6个月 vs 8.0个月）和总生存期（23.8个月 vs 19.4个月）都显著高于FOLFOX单独治疗。具体如下图所示。

对RAS野生型mCRC亚组患者而言，帕尼单抗联合FOLFOX治疗与FOLFOX单独治疗相比，提高了患者的无进展生存期（10.1个月 vs 7.9个月）和中位总生存期（25.8个月 vs 20.2个月）。

但对于RAS突变的mCRC患者，帕尼单抗治疗，患者总生存期和无进展生存期都没有获得提高。

安全性：帕尼单抗联合FOLFOX治疗最常见（≧20%）的副反应为：腹泻、口腔炎、黏膜炎症、无力、甲沟炎、低镁血症、低钾血症、皮疹、痤疮样皮炎、瘙痒和皮肤干燥。最常见的严重副反应是腹泻和脱水。

'0007临床试验则评估了帕尼单抗联合最佳支持治疗（BSC）对比BSC单药治疗化疗耐药的KRAS（2号外显子）野生型mCRC患者的疗效，结果显示，帕尼单抗联合BSC治疗与BSC单独治疗相比，患者总生存期有显著改善（10个月 vs 7.4个月）。此外，在RAS（KRAS和NRAS第2，3，4号外显子）野生型mCRC患者中，帕尼单抗与BSC联合治疗与BSC单独治疗相比，患者总生存期也有显著改善（10个月 vs 6.9个月）。而在RAS突变mCRC患者中，两组总生存期和无进展生存期没有差异。

所以，mCRC患者要想享受帕尼单抗带来的临床获益，必须不能携带KRAS和NRAS突变。

那么，怎么知道mCRC患者不携带这些突变呢？这些突变又都是哪些突变呢？

为了解决这个问题，FDA还批准了一款伴随诊断试剂盒- Extended RAS Panel，专门用于检测mCRC患者中的RAS突变，如果患者有这些突变的话，就不能用帕尼单抗进行治疗，如果没有这些突变的话，才能用帕尼单抗进行治疗。

需要说明的是，这款伴随诊断试剂盒符合美国临床病理学会、美国病理学家学会、分子病理学学会和美国临床肿瘤学会最新发布的结直肠癌评估指南，指南不仅推荐了帕尼单抗联合FOLFOX化疗作为RAS野生型mCRC患者的一线治疗，而且还列出了56种不同的RAS突变。

Extended RAS Panel诊断试剂盒可以同时检测指南中所列出的这56种KRAS和NRAS突变，从而判断mCRC患者是否适合帕尼单抗治疗。而且这一试剂盒还只需人工操作3.5小时，之后就可以在MiSeqDx系统上自动完成从测序、数据分析到产生结果报告的过程，非常简便。

帕尼单抗的获批进一步强调了生物标记物检测对转移性结直肠癌治疗的重要作用，也说明精准医学在为患者提供最佳治疗效果方面有着巨大的潜力。相信以后还会有更多靶向药问世，造福一批又一批特殊有幸运的结直肠癌患者，使结直肠癌也逐渐从从前所认为的“不治之症”慢慢变为可以治愈的慢性疾病！

1.FDA Approves Vectibix® (Panitumumab) For Use In Wild-Type RAS Metastatic Colorectal Cancer

2.FDA Approves Illumina (ILMN)'s Next-Generation Sequencing Cancer Companion Diagnostic Test Kit

3.黄明月. 三种化疗方案一线治疗晚期结直肠癌的疗效分析[D]. 广西医科大学, 2015.