精确医学：个体化医学的新高度 | 吴家睿专栏
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编者按：
循证医学是现代医学的基础，它通过大规模的人群随机对照试验，减少了偏倚，对于治疗性研究的正确性有很大的把握，但与此同时，这种医学将个体的特异性排除在外，对单一个体研究来说存在诸多缺陷。由此，基于时间尺度上的N=1的临床研究模式出现了，它能反映出个体的差异性。因此，精确医学通过N=1的研究模式和个体为中心的数据库的“双轮驱动”，将个体化医学提升到了一个新的高度。
撰文 | 吴家睿（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员）
责编 | 叶水送
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在当前的医学实践中，广泛存在着诊断和治疗方面的模糊性。在“迈向精确医学”这份报告中，作者就指出，许多由不同的分子机理导致的疾病亚型依然被视为同一种疾病；反之，定为不同类型的疾病却往往拥有相同的致病机理[1]。至于治疗的非精确性就更为明显，例如，他汀类药物（Statins）是经典的降血脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗，但统计结果表明，在每50个服用该药的人群中，平均下来只有1个人得到较好的疗效。据2015年Nature的一篇报道，美国药物销售收入前十名的药物有效率，好药就是4个人中1个有效，差的则是25个人中1个有效[2]。
循证医学实践中模糊性的来源，从患者角度说，源于广泛存在的个体差异。从医生角度说，则很大程度是因为其临床决策不是依靠个人经验，而通常依赖于循证医学（Evidence-based medicine, EBM）。作为遵循临床研究证据来进行医学实践的循证医学，其核心是“随机对照试验”（Randomized controlled trial, RCT），大样本、多中心的随机对照试验取代了以前分散个别的观察性研究和临床经验总结。随机对照试验的出现是临床医学研究新纪元的里程碑，也是循证医学证据的主要来源[3]。
随机对照试验的基本要素是大规模的人群样本。一项临床试验通常要招募成百上千个体参加，有的甚至上万。人们认为，样本越大，其研究带来的随机误差越小。这类临床试验的另一个要素是对受试个体进行实验组和对照组的随机分配，随机分组的运用，控制了混杂因素，减少了偏倚，对于治疗性研究的正确开展有不可估量的作用[3]。由此可以看出，随机对照试验的关键是要排除个体差异。在此基础上，这类研究的最终结果取决于统计分析：如果实验组的结果与对照组的结果之间有统计显著性差异，那么就可认为实验组的结果是有临床价值的。
随机对照试验的广泛运用，促使临床医学从依靠主观的个人临床实践的经验医学进入到基于客观的临床研究证据的循证医学。当前的临床医生往往是依据“临床诊疗指南”进行规范化诊疗。据估计，现有的临床指南已有数万种。这些指南的一个共同点是，根据评估过的临床证据提出相应的诊治意见。由于临床证据基本来自随机对照试验的统计性结果，所以临床指南给出的诊治意见实际上也只是统计性的，即为患者确定一个最有可能取得疗效的方案。也就是说，对每个患者而言，基于循证医学的临床指南给出的诊治方案只是一种概率有效性；这种概率可能小，也可能大，但不可能达到1。因此，循证医学最主要的优点是，通过随机对照试验排除个体差异，建立起基于统计学的规范性诊疗。但是，对于具体的个体而言，只要疗效的概率小于1就不是最理想的，即使有效率高达80%，也意味着有可能遇到20%的无效性。循证医学的“统计”优点对单一个体来说却成了缺点——不够精确！
针对因临床研究大样本的统计性结果引起循证医学的非精确性问题，精确医学提出了采用单一个体进行研究的“N-of-1”（即N=1）解决方案。换句话说，精确医学采用了一种不同的临床研究模式，即关注单个患者对治疗方法的响应，而不是进行平均化[3]。“N=1”的临床研究模式早在1980年代就已经提出来了，近几年则得到了更多的关注。例如，有研究者采用“N=1”策略，进行了神经性疼痛、骨关节炎和注意力缺失多动症（Attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）等三种疾病的临床研究，认为这种策略有助于优化治疗。最近又有文章专门介绍如何采用“N=1”策略进行肿瘤临床研究[4]。
这种“N=1”临床研究模式的惯常做法是，对单一患者重复地给予两种不同的药物，其中一种是试验用药，另一种则是对照药物；给药顺序在每次重复过程中将进行随机地变换[4]。我们知道，不论是生物学基础研究还是临床研究，其基本研究方法就是比较法，主要是将不同样本如实验样本与对照样本进行比较，从中找到不同点或共同点。在“N=1”的临床研究中，尽管实验对象只是单一个体，但依然离不开比较研究；只不过是采用在不同时间点的同一样本进行自我对照的比较研究。可以这样认为，采用人群大样本的随机对照试验是一种基于“空间”的比较研究，而采用单一个体的“N=1”临床研究则是一种基于 “时间”的比较研究。
“N=1”不仅仅是临床研究模式的一种变化，更重要的是反映了人们对个体差异及其相关研究策略的认识的深化，每个个体在遗传和环境方面都是独一无二的，在不同时间段需要用他们自己作为对照（N=1）来分析个体从健康到疾病的转变 [5]。越来越多的证据表明，在肿瘤等复杂疾病发生发展过程中，不仅广泛存在着个体间异质性（Inter-heterogeneity）和个体内组织细胞的异质性（Intra-heterogeneity），而且还广泛存在着个体在细胞和分子等各种层次的动态变化。例如，研究者对一种成神经管细胞瘤的“人源化”小鼠模型以及临床样本的研究发现，治疗后复发肿瘤的基因组与原发肿瘤的有很大差异，所以在原发肿瘤基因组中识别出的很多治疗靶点在复发肿瘤中不再存在[6]。显然，时间尺度的引入不仅解决了单一个体如何进行对照研究的问题，而且能够实时地准确把握个体的状态和变化情况。
精确医学所倡导的“N=1”研究模式不是简单地采集个体局部或个别的分子信息，而是要在不同时间点上尽可能完整地获取个体有关信息，并用系统生物学的策略进行整合。这方面的代表性工作是斯坦福大学科学家Mike Snyder的“整合的个体多组学谱” （Integrative personal omics profile，iPOP）：他连续14个月在不同时间点采集自己的表型数据和血液样本，然后整合成一个反映他自己在这段时间内身体内部动态变化的“多组学”数据，包括个体表型数据，基因组、转录组、蛋白质组以及代谢组等各种生物学数据[7]。2014年年初，美国著名系统生物学家Leroy Hood发起了一项类似的研究计划：“The Hundred Person Wellness Project”，要按照Snyder的研究模式获取100个正常人在9个月内身体动态变化的个体多组学谱。当然，美国2015年推出的“精确医学先导专项”（PMI），也主要是个体的多组学数据整合研究，只是将研究的人数扩大到100万，将研究的时间延长至10年或更长时间。
►患有白血病的艾米莉，通过CAR-T的个性化治疗，完全治愈。图片来自scoop.it
精确医学要开展的个体多组学数据整合研究及其相应的数据管理与现有的生物学数据库管理模式有着根本的不同。现有的生物学数据库是按照单一类型的生物学数据或者一种疾病变量进行管理。例如，GenBank主要存储DNA序列数据，这些数据库按照其特定的数据类型汇集了来自成千上万个体的同类型数据；而来自同一个人的不同种类数据则会被分配到相应的数据库中。在精确医学倡导者看来，这样的生物学数据库不利于个体的“疾病知识网络”的构建。如果在个体健康和疾病调查的一开始，就把其相关的分子组学数据、个体涉及环境和健康史等方面的数据从个体中分离出来，个体不可或缺的信息就会丢失[1]。
在“迈向精确医学”的报告中，作者提出了建设面向精确医学的新型数据库的构想，即以“个体为中心” （Individual-centric）的数据管理模式：应该收集所有关于个体的测量数据，从而能够从分子层面一直到社会层面观察对个体的病理生理学状态的影响[1]。显然，只有建立了这种以“个体为中心”的数据库，才能支撑和保障精确医学提出的系统生物医学目标的实现，即对每一个体的各个信息层数据进行整合，从而为个体构建出一个从分子到表型等不同类型数据有着高度连接的疾病知识网络。
“N=1”的研究方案和“个体为中心”数据库二者相辅相成，形成了以个体化为目标的精确医学的“双轮驱动”。“N=1”使研究者注重单一个体在时间过程中的动态变化，而不是简单地去与他人进行比较研究；“个体为中心”数据库则把从单一个体获取的所有信息完整地集中在一起，而不是像当前数据管理模式那样把个体的信息拆得七零八落。精确医学将通过这种“双轮驱动”的研究模式把“个体化生物医学”提升到一个崭新的高度。
文章转载自微信公众号《吾家睿见》，略有修改。点击查看精确医学系列第二篇《精确医学：不仅是简单的基因组测序》。
参考文献
[1] National Research Council. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. 2011, http://www.nap.edu/catalog/13284/.
[2] Schork N J. Time for one-person trials. Nature, 2015, 520(7549):609–611.
[3] 王吉耀主编. 循证医学与临床实践. 北京:科学出版社, 2006:3.
[4] Collette L, Tombal B. N-of-1 trials in oncology. Lancet Oncology, 2015, 16(8):885–886.
[5] Hood L, Price N D. Demystifying disease, democratizing health care. Science Transl Med, 2014, 6(225):1–3.
[6] Morrissy A S, Garzia L, Shih D J H, et al. Divergent clonal selection dominates medulloblastoma at recurrence. Nature, 2016, 529(7586):351–357.
[7] Chen R, Mias G I, Li-Pook-Than J, et al. Personal omics profiling reveals dynamic molecular and medical phenotypes. Cell, 2012, 148(6):1293-1307.
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