【西南医药朱国广】创新药系列报告三：溶瘤病毒篇

溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大：肿瘤免疫疗法目前已成为抗肿瘤药物市场的中坚力量，全球市场规模预计将会从2016年的430亿美元增长到2022年的近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额，年复合增长率达到14.6%。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支，2015年T-vec的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。近期，溶瘤病毒联合用药的临床试验频传喜讯，各大制药公司也在通过合作/并购等方式积极布局溶瘤病毒药物，十亿美元级并购频现。相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。
销售限制性因素有望解除，市场或迎来爆发：目前已上市的安柯瑞和T-vec获批上市后的销售额并不惊艳，两大主要限制因素为：（1）无颠覆疗效，获批适应症有限；（2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用。然而，近期溶瘤病毒联合其他抗癌药物针对多种癌症的临床试验不断有显著疗效报道，通过静脉注射给药的溶瘤病毒研究也不断取得新进展，最快产品即将进入III期临床。随着临床研究的不断发展，这两项限制溶瘤病毒市场规模的因素有望解除，或为溶瘤病毒药物市场的爆发奠定基础。
国内公司通过自主研发与合作引进溶瘤病毒，前景光明：自2005年我国批准第一个溶瘤病毒产品安柯瑞以来，我国溶瘤病毒的研究热情不减。目前已有超200种在研的溶瘤病毒，其中近10个自主研发的溶瘤病毒产品进入临床研究阶段。另外，不断有大型药企通过合作引进国外较成熟的溶瘤病毒药物，在我国进行临床研究和商业化。自主研发与合作引进共同促进了我国溶瘤病毒药物的研究与商业化进程，紧跟全球研究与开发步伐，市场前景光明。
投资策略与重点关注个股：参考临床研究成果及产业化能力，我们重点推荐关注恒瑞医药（600276）、天士力（600535）、安科生物（300009）、乐普医疗（300003）以及李氏大药厂（0950.HK）。
风险提示：药物研发失败风险、政策变化风险、替代疗法出现的风险、销售不及预期风险。

《溶瘤病毒，新一代抗癌利器助力肿瘤免疫疗法》目录

以下为正文

1 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大

1.1免疫疗法为肿瘤治疗革命性理念，2022年市场将达千亿量级

根据WHO报道，肿瘤目前已经是继心血管疾病的世界第二大死因，全球有近1/6的死亡是由癌症造成的。《2015全球癌症统计》数据显示，2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万。预计到2025年，全球每年新增癌症病例数将高达2449万例。相应的，根据IMS数据显示，抗肿瘤药物自2007年超过降血脂药物后，销售规模一直处于全球医药市场的首位，从2010年的564亿美元增长到2016年的912亿美元，增速逐年增长，2016年同比增速达到15.5%，预计未来仍会以超过12%的增速持续增长，远高于处方药市场的6%增速。

在目前的癌症治疗手段中，免疫疗法无疑是最受关注的癌症治疗方法。免疫疗法不同于传统的手术、放疗、化疗和靶向药物对肿瘤的直接杀伤作用，而是通过激活机体自身的免疫系统，利用免疫系统的抗肿瘤作用而消灭肿瘤细胞，具有疗效好，副作用小和防止复发等优点。免疫疗法的出现不仅在革命性地改变癌症治疗的标准，同时也革命性地改变了治疗癌症的理念，被称为继传统化疗药物、靶向治疗后肿瘤治疗的第三次革命。

1986年第一个癌症免疫治疗药物IFN-α获批用于毛细胞白血病。截至2017年，已有26个肿瘤免疫治疗药物获批。近几年，几款临床效果显著的免疫治疗药物，尤其是肿瘤免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）、细胞治疗和靶向CD3的双向抗体的获批，促进了肿瘤免疫治疗市场规模的迅速增长。

Zion Market Research数据显示，2016年全球肿瘤免疫治疗药物市场规模达到430亿美元，随着新的免疫治疗药物不断进入市场和现有免疫治疗药物新适应症的不断获批，保守估计，该市场仍将以14.6%的增速增长，预计2022年将达到近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额。

1.2溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法新秀，已有代表性产品获批

近十几年，溶瘤病毒可以通过诱导机体的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤的机制逐渐明确。自2011年德国科学家Jean Rommelaere第一次在文章中将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫治疗以来，溶瘤病毒目前已经被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支。而相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。

由于病毒基因组小，相对易于通过基因工程手段进行多种改造，且病毒的改造和包装是生物医学常规试验手段，技术相对成熟，价格也相对低廉。因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌细胞与正常细胞的不同来做相应的改造，做到特异性靶向癌细胞。

由于大部分癌细胞自身清除病毒的机制受损（如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶R(PKR)在癌细胞中缺失），所以病毒更容易在癌细胞中复制扩散。另外，近几十年，随着研究的不断深入，科学工作者们利用癌细胞和正常细胞中很多信号通路和代谢等的不同，通过筛选特异病毒品种和改造病毒基因组，不断提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，降低其对正常细胞的危害，提高安全性。例如：

已获批的T-vec敲除了HSV-1（单纯疱疹病毒1型）的γ34.5基因，γ34.5基因可以抑制正常细胞对病毒的清除机制，γ34.5基因敲除后，病毒不能在正常细胞中复制；而癌细胞中这一机制缺失，γ34.5基因敲除后不影响病毒在癌细胞中的复制。

目前处于III期临床的JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒（vaccinia viruses）的TK（胸苷激酶，thymidine kinase）基因，而病毒的复制与细胞中TK水平有关，所以敲除了TK的JX594仅能在TK活性高的癌细胞中进行复制，不能在正常细胞中复制（正常细胞TK活性低）。

CG0070是在腺病毒主管复制的基因E1A前加了E2F-1启动子，E2F-1受视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Rb）的调控，而Rb在膀胱癌中缺失，Rb的缺失激活E2F-1的转录活性，使得E1A基因表达，病毒可以特异性在膀胱癌中复制。

Reolysin是未经改造的野生型呼肠孤病毒，其增殖依赖Ras 信号通路的激活，所以仅能在Ras激活的癌细胞中特异性增殖。

另外，随着对癌症特征的不断研究和病毒改造技术的不断成熟，靶向性更好、杀伤效率更高的新的溶瘤病毒品种也在不断涌现。例如，柯萨奇病毒CAVATAK（CVA21）可特异性结合高表达ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌细胞；改造的腺病毒Ad5/3-Δ24，可以特异性结合卵巢癌中高表达的整合素（integrins）；SG7011let7T将腺病毒复制蛋白E1A带上在正常细胞中高表达而肿瘤细胞中低表达的microRNA的靶标序列使E1A在正常细胞中被降解，在癌细胞中特异高表达，从而达到在癌细胞中特异性复制等。

目前已有3个溶瘤病毒产品获批上市，其中T-vec(Talimogene laherparepvec, Imlygic)是目前FDA批准上市的唯一一个溶瘤病毒产品，在2015年10月获批上市用于晚期黑色素瘤的治疗。另外有6个溶瘤病毒产品处于III期临床研究阶段。

1.3 溶瘤病毒联用获疗效突破，有望释放巨大市场潜力

2015年10月，FDA批准T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）用于手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗，是FDA批准的第一个溶瘤病毒疗法。但由于

（1）仅有不到10%的黑色素瘤患者适合T-vec的治疗。因为黑色素瘤患者进展到不可切除但又不需要激进系统治疗的病人并不常见；

（2）T-vec用于上市申请的III期临床试验疗效并不显著，仅比对照组提高了4.4个月的中位生存期；

（3）2015年后治疗黑色素瘤临床效果更好的新药Yervoy、Opdivo、Keytruda等连续获批;

（4）医护人员对于基因工程改造病毒这一全新的癌症治疗方法的接受需要时间；

（5）Amgen的团队并不擅长销售此类产品；

使得T-vec每年的实际销售额并不高。T-vec上市后经过半年的推广，2016年第二季度后销售趋稳。2017年T-vec的销售额仅为4233万美元。

但是，溶瘤病毒疗法由于其良好的安全性和多途径杀伤肿瘤的机制，使得其在肿瘤联合用药领域存在巨大的市场潜力。近期溶瘤病毒与其他抗癌药物的联合用药的实验结果接连公布，溶瘤病毒在联合免疫检查点抑制剂等方面都显现出良好的抗肿瘤效果。甚至在PD-1抑制剂治疗效果不佳的三阴性乳腺癌和脑瘤中也显示出良好的抗肿瘤效果（在临床前研究中对三阴性乳腺癌的治愈率达90%），颠覆了业内对溶瘤病毒治疗效果不看好的传统认识。

以具有相对可比临床数据的晚期恶性黑色素瘤的治疗为例，T-vec与PD-1抑制剂联合用药可使有效率翻倍，达62%，疾病控制率达到76%，并且副作用小。

1.4溶瘤病毒或成PD-1抑制剂最佳伴侣，全球市场有望达百亿美元

目前已上市的T-vec的年平均费用约为5.4万美元：

• 单价：4872.45美元（100百万个PFU/ml）；57.20美元（1百万个PFU/ml）

• 用量：首次注射3周后进行第二次注射，然后每两周注射一次，持续至少6个月，首次注射1百万PFU/ml，后续每次100百万PFU/ml

• 年平均治疗费用：53654.15美元=11×4872.45+1×57.2美元

PD-1抑制剂的年平均治疗费用约15万美元，预计全球峰值销售额为300亿美元，假设溶瘤病毒单用及联用可以实现与PD-1抑制剂覆盖同样数量的患者，则溶瘤病毒未来的峰值销售额可达100亿美元。

同样，预计中国PD-1抑制剂的峰值销售额约300亿人民币，则溶瘤病毒在中国的峰值销售额也约为100亿元。

未来随着溶瘤病毒疗法在癌症联合用药潜能的不断释放、适应症的不断扩大和医护人员接受程度的提高，溶瘤病毒联合用药有望复制PD-1抑制剂的发展路径，迎来市场潜力的大爆发。

1.5十亿美元级并购频现，融瘤病毒市场潜力已获市场高度重视

近几年，大型制药公司都在通过积极并购、参股与合作开发等方式布局溶瘤病毒治疗药物。

2 溶瘤病毒：百年发展，商业化爆发在即

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多数病毒病具有较强的病原性，并不能直接用来治疗肿瘤。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒。也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒，如呼肠孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。

2.1 溶瘤病毒经历百年发展，目前技术成熟，疗效被认可

利用病毒治疗肿瘤的概念已有100多年的历史，早在1904年，就有报道一位42岁换白血病的女性因感染流感而使肿瘤有所消退。之后在1912年，意大利医生发现注射狂犬病毒疫苗可以引起宫颈癌消退，由此诞生了溶瘤病毒疗法这一新兴概念和一系列相关研究。上世纪50年代到70年代，研究人员开展了大量的利用野生型病毒治疗肿瘤的临床试验，但是由于当时技术和临床试验研究所限，虽然溶瘤病毒在临床试验展示出一定的抗肿瘤效果，但由于无法有效控制病毒的病原性，溶瘤病毒一直处于癌症疗法的次要地位。

直到上世纪80年代，基因工程技术的出现使改造病毒基因组成为可能，随后基因工程改造的减毒和高选择性的病毒出现。1991年，临床前动物实验报道了胸苷激酶(Thymidine kinase ,TK)敲除的基因改造人单纯疱疹病毒I（HSV-1）可以在小鼠体内抑制胶质瘤的生长，延长小鼠生存期，并且具有良好的安全性。

1996年，基因改造的腺病毒ONYX-015进入I期临床试验。2004年，RIGVIR，一款非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒（enteric cytopathic human orphan virus）在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤，成为第一款获得监管机构批准的用于癌症治疗的溶瘤病毒。

2005年，改造的腺病毒H101（Oncorine，重组人5型腺病毒注射液，安柯瑞）在中国获批上市，但临床疗效目前还未得到国际认可。

2015年10月，FDA批准T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）的上市，2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志溶瘤病毒技术的成熟和对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可。

2.2多种路径杀伤肿瘤细胞，溶瘤病毒是一种可编程的“活药”

溶瘤病毒是一种可编程的“活药”，可以通过多种路径来杀伤肿瘤，有效避免耐药性。目前认为溶瘤病毒杀伤肿瘤主要有三方面作用机制：

（1）在肿瘤细胞中特异繁殖，直接裂解癌细胞。一直到2000年左右，科研人员还大多以为这是病毒杀伤肿瘤的主要方式，溶瘤病毒被认为是一种单纯的病毒疗法，相关工作也都集中在提高病毒裂解效率和肿瘤细胞选择性上。

（2）2000年后，科研人员才逐渐发现，病毒可以通过多种途径（增加肿瘤抗原暴露、调节肿瘤微环境、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子刺激机体免疫系统等）来诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。

因此，溶瘤病毒疗法已经从一种单纯的肿瘤病毒疗法归类为一种新型的肿瘤免疫治疗药物，基因改造思路也发生变化，比如，开始在溶瘤病毒基因组中加入一些免疫调节因子的基因（如T-vec的GM-CSF）。

（3）另外，还有报道表明，有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞，阻止肿瘤血管生成，导致肿瘤细胞坏死而间接杀死肿瘤细胞。

此外，溶瘤病毒还可以做多种改造，作为载体插入治疗性基因，通过多种途径协同作用杀伤肿瘤细胞，可以有效避免目前单一靶点抗癌药物普遍存在的耐药性问题。目前有近百种在研的外源基因，主要分四类：

（1）细胞死亡相关分子（celldeath related），可以直接诱导肿瘤细胞的死亡。如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），抑癌基因P53等；

（2）抗血管生成的分子（anti-angiogenic），抑制肿瘤组织血管生成。如内皮抑素、血管内皮细胞生长抑制因子（VEGI）；

（3）免疫调节因子（immunomodulatory），如免疫相关细胞因子（GM-CSF，IL-2，干扰素），趋化因子（CCL5，CCL20，CCL21），其他可诱导抗肿瘤免疫反应的因子（病毒膜蛋白，HSP70）等；

（4）抑制肿瘤相关基因的小RNA分子（small RNA），如miRNA，siRNA，shRNA和lncRNA等。

3药物联用+给药途径突破，市场或将迎来爆发拐点

溶瘤病毒作为一种新型的肿瘤治疗方式一直广受关注，但是目前获批的有的两款溶瘤病毒安柯瑞和T-vec的销售并不惊艳。PDB样本医院中安柯瑞2016年的销售额仅为770万元，Bloomberg数据显示2017年T-vec的销售额也仅为4233万美元。我们认为销售受限的主要原因在于

（1）无颠覆疗效，获批适应症有限；

（2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用。

但随着临床研究的不断发展，近两年溶瘤病毒在联合用药方面不断有颠覆性临床疗效报道，尤其与PD-1抑制剂的联合用药方面，证明有颠覆性临床效果，副作用少且可控，并且联用协同效应产生的机制也逐渐清晰。另外，溶瘤病毒给药方式也不断有新的突破，使得其他更便捷的给药方式（如静脉注射给药等）成为可能，有利于溶瘤病毒用药范围的扩大。

3.1 联合用药：与免疫检查点抑制剂联用，正广泛进行临床试验

肿瘤异质性下，联合用药为行业趋势。肿瘤不是大量孤立增殖的癌细胞，而是彼此之间相互参与异质性作用的、由多个不同类型细胞构成的复合组织。研究报道，即使同一处肿瘤的不同区域也具有多种遗传模式，而且癌细胞还会不断改变其遗传组成。肿瘤的这种异质性是引发通过单一途径起作用的药物产生抗药性和疗法失败的主要原因，而多靶点、不同抗癌机制的药物联用有望改善这一问题，是目前抗肿瘤药物的研发热点。抗癌药物联用的临床试验占所有抗癌药物临床试验的比例远高于联合用药在其他疾病领域的比例。

溶瘤病毒因其良好的安全性和多种途径的抗癌机制，成为肿瘤联合用药的良好选择。近期不断有溶瘤病毒联合用药的临床前和临床研究数据公布，证明溶瘤病毒联合用药具有好的安全性和颠覆性疗效。

溶瘤病毒尤其在与免疫检查点抑制剂的联合用药中体现了非常好的疗效：溶瘤病毒在快速裂解肿瘤细胞的同时会释放肿瘤特异性抗原（tumor cell lysis and antigen release），诱发全身性的抗肿瘤反应，增加肿瘤组织处的天然免疫系统细胞（如NK细胞、吞噬细胞）浸润（Innate cell infiltration）和T细胞浸润（T cell infiltration ），但肿瘤微环境会通过增加调节性T细胞（“汉奸细胞”）或提高肿瘤自身PD-L1的表达来抑制这种系统性的抗肿瘤反应。而免疫检查点抑制剂（CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体）可以通过清除调节性T细胞、抑制PD-1/PD-L1的抑制作用而打破这种肿瘤微环境对抗肿瘤免疫的抑制，起到协同增强的效果。另外，在肿瘤裂解释放的肿瘤特异性抗原对T细胞的激活过程中（在淋巴结中进行，lymph node），免疫检查点抑制剂还可以放大抗原递呈细胞对T细胞的激活作用，产生更多活性的T细胞。

溶瘤病毒的联合用药有望释放溶瘤病毒巨大的市场潜力。目前除了已获批的T-vec之外，其他6个处于III期的溶瘤病毒产品中，有5个（除CG0070）都在进行联合用药的临床试验。

早期的联合用药主要都是与传统肿瘤治疗方式（放、化疗等）的联合用药，随着免疫检查点抑制剂的获批，近两年与免疫检查点抑制剂的联合用药开始广泛进行。

以安进的T-vec为例，T-vec目前在clinicaltrials.gov登记的33个有效的临床试验中，有16个是与其他药物联用的临床试验，其中8项是与免疫检查点抑制剂的联合用药。

其他5个处于临床III期溶瘤病毒产品的联合用药情况见附录6.1。

3.2 给药途径：突破可期，静脉注射潜力最大

目前溶瘤病毒的给药途径主要为瘤内注射，因为

（1）人体内广泛存在这些常用病毒的膜受体，病毒感染过程并无肿瘤特异性；

（2）人血清中也存在这些常见病毒的特异抗体，会很快的中和移除这些病毒；

（3）血液对病毒的稀释作用、肿瘤微环境抑制病毒对肿瘤组织的有效浸润等原因，导致溶瘤病毒很难特异性的聚集在肿瘤组织处并达到有效浓度。

这一给药方式的限制，使得目前溶瘤病毒主要应用在离体表近的、便于手术的癌症类型中，开发更有效的给药方式才能扩大溶瘤病毒的应用范围。

有大量的临床前研究在尝试溶瘤病毒的静脉给药方式，如寻找新型的病毒、用纳米材料包裹病毒等方式。目前已有近10种进入临床研究阶段并取得初步结果的可通过静脉给药的溶瘤病毒产品，其中Reolysin已经完成静脉给药的II期临床试验，并取得良好的临床疗效，即将进入临床III期，有望成为第一个通过静脉给药的溶瘤病毒产品。Enadenotucirev也是一款以静脉注射给药的溶瘤病毒产品，正在进行的I期临床试验取得良好效果。另外，部分瘤内注射的溶瘤病毒也在静脉注射给药的临床前和临床研究。

Reolysin

Reolysin是由OncolyticsBiotech公司开发的目前进展最快的可通过静脉注射给药的天然溶瘤病毒（呼肠孤病毒，Reovirus）。2017年11月，阿诺医药购买了其亚洲权益。目前注册的26个临床试验中24个是通过静脉注射方式给药。Reolysin在2015年获得美国FDA的孤儿药认定，用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。公司2017年公布的治疗晚期转移性乳腺癌的临床II期数据中，Reolysin与紫杉醇(Paclitaxel)联合用药可以有效延长患者总生存期（从10.4个月延长到17.4个月），因此获得了FDA用于转移性乳腺癌治疗快速通道的指定。公司目前正在积极开展Reolysin用于转移性乳腺癌的III期临床试验。

Enadenotucirev（ColoAd1）

Enadenotucirev（ColoAd1）是由PsiOxus Therapeutics Ltd开发的可通过静脉注射给药的溶瘤病毒，Enadenotucirev是一种通过定向进化筛选的、具有更强抗肿瘤效果和血液稳定性的非天然存在的B组Ad11p/Ad3嵌合腺病毒，由于其经过在新鲜血液存在情况下的杀伤肿瘤效果筛选，理论上具有更好的静脉注射稳定性，可通过静脉注射方式给药。

Enadenotucirev目前已经完成静脉注射给药的I期临床试验，显示出良好的安全性和静脉注射稳定性。在静脉注射给药的情况下，Enadenotucirev可以特异感染肿瘤细胞，并引起肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润（标志激活机体抗肿瘤免疫）。正在进行的OCTAVE和EVOLVE试验也已经取得阶段性结果。目前与Bristol-Myers Squibb合作开展的与PD-1抑制剂-Opdivo（nivolumab）联合用药的临床试验正在进行，目前没有具体数据公布。

其他几款在研静脉注射给药方式的溶瘤病毒产品介绍见附录7.2。

4 国际巨头纷纷布局溶瘤病毒产品

上世纪90年代后，随着现代规范的溶瘤病毒临床试验不断增多，溶瘤病毒临床疗效和作用机制逐渐明确。尤其在安进（Amgen）溶瘤病毒产品T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）的获批之后，全球各大制药公司不断通过并购等方式引进溶瘤病毒产品丰富自己的产品线（如Merck、JNJ等），而有潜力的溶瘤病毒原研企业也逐渐获得资本市场认可，开始通过上市等方式融资（如Oncolytics Biotech等）。

以下是四家重点溶瘤病毒产品对应的公司介绍：

4.1安进（Amgen）：生物药巨头，上市首款溶瘤病毒

美国Amgen公司成立于上世纪80年代，以基因克隆技术起家研发了当时轰动整个行业的抗贫血产品Epogen，也因此奠定了公司在整个血液疾病领域的重要地位。经过多年的发展，Amgen开始以收购和风投等形式不断的开疆辟土，在短短的十多年内拿下了6家制药公司。其中Immunex的Enbrel、Onyx的Kyprolis和Micromet的Blincyto都成为了Amgen缺一不可的业绩主力。成功的收购历史不仅仅证实了Amgen对行业的透析能力和在科研技术方面的实力，更展示了公司向肿瘤领域延伸的实力。

目前公司已有4款抗癌药物，分别为治疗急性淋巴细胞白血病的博纳吐单抗、多发性骨髓瘤的卡非佐米、直肠结肠癌的帕妥木单抗以及治疗骨巨细胞瘤的德尼单抗。2011年，Amgen继续扩充药品覆盖范围，以10亿美金收购Biovex并将其抗黑色素瘤产品OncoVexGM-CSF 溶瘤病毒收入自有研发体系内，后改名为Imlygic(talimogene laherparepvec)，俗称T-vec。该药物分106PFU/mL和108PFU/mL两种浓度，于2015年10月在美国通过BLA成为首个FDA批准上市的溶瘤病毒产品；同年12月因受到EMA大力举荐在欧洲获批上市。

据美国疾病控制与预防中心报道，美国黑色素瘤发病率逐年增长，2017-2018年发病人数高达9万，而死亡率却呈下滑趋势，并且五年存活率长期保持在91.5％，这或多或少受益于近年来医药领域在生物药、靶向药等方面不断的创新和发展。美国国家癌症研究所指出晚期不可切除复发性黑色素瘤的治疗方针包括病灶内治疗、癌症免疫疗法、阻断细胞信号传导机制、普通化疗以及姑息疗法，而T-Vec则是一款融合了病灶内治疗和癌症免疫疗法双重概念的生物药，其目的是为了达到在裂解癌细胞的同时激发人体自身免疫系统抗癌能力。

T-vec（Imlygic）是一种基因改造后的HSV（单纯疱疹病毒、Herpes Simplex Virus）靶向溶瘤病毒，ICP34.5基因的剔除使它只能在癌细胞中复制并将其裂解；另外，ICP47剔除以及US11、GM-CSF的插入在弱化了免疫系统逃逸的同时增强了人体树突细胞的抗癌能力。据三期临床数据显示，病灶内注射Imlygic 溶瘤病毒产生的持久应答率比注射单一GM-CSF因子高出14.2pp，整体应答率高出20.7pp，整体存活率超出4.4个月。

此外，Amgen仍在继续尝试T-Vec与其他抗癌药物联合使用并积极向各个不同的癌症领域挑战。2017年9月《Cell》发表的一项Ib期治疗晚期转移性黑色素瘤的临床数据显示，T-vec与Keytruda(Pembrolizumab)的联合用药具有良好的安全性，副作用没有比单独用药严重。两者联用可以有效改善肿瘤微环境，增加肿瘤中T细胞的浸润，增加肿瘤PD-L1和IFN-γ的表达，从而显著增强对PD-1抑制剂的应答效率。联用的总应答率（ORR, overall responserate）达到62%，显著高于之前报道的两者单独用药的30%-40%。完全应答率（CR, complete response rate）达到33%，意味着三分之一的患者检测不到肿瘤存在。这项研究被评为《Cell》2017年十佳论文（“Bestof Cell 2017”），再次证明了溶瘤病毒良好的联用前景。目前T-vec有8个与免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验正在进行。

4.2 SillaJen：变废为宝的韩国生物技术新秀

SillaJen是一家韩国生物技术公司，于2014年收购美国旧金山Jennerex并将溶瘤病毒产品收入其自有研发管线中。在被收购之前，Jennerex研发的Pexa-Vec（JX594）就已分别获得欧盟EMA和美国FDA作为治疗专项攻克肝癌的孤儿药认定。2016年Pexa-Vec（JX594）3期临床开始，并在2017年通过CFDA批准在中国进行3期临床试验。同年SillaJen与美国国家癌症研究所和Regeneron达成合作，共同开发Pexa-Vec（JX594）与PD1抑制剂联合用药。

公司明星产品Pexa-Vec (JX-594)由牛痘病毒改造而来。该产品在以下三个方面发挥作用：1. 选择性感染肿瘤细胞并在细胞内复制导致其溶解；2. 通过感染肿瘤管脉系统细胞，减少肿瘤血液供应；3. 通过激活人体自身的免疫系统识别并杀死肿瘤细胞。

具体在病毒设计方面，Pexa-vec的复制和传播依赖于肿瘤细胞激活的EGFR/Raf/Ras信号通路。以及，Pexa-vec中胸苷激酶(TK)基因被敲除，而在增殖能力强的癌细胞中胸苷激酶高表达，在正常细胞中胸苷激酶低表达，因此Pexa-vec只能选择性的在癌细胞中复制。此外，Pexa-vec设计表达集落刺激因子（GM-CSF），用于刺激肿瘤特异性免疫反应。

Pexa-Vec（JX594）针对肝癌的III期临床试验正在进行

公司目前主要溶瘤病毒产品为Pexa-Vec（JX594），另外还有两款JX900系列产品JX970和JX929处于临床前开发阶段。

JX-594在之前的肝癌II期临床试验中表现良好的临床效果：（1）安全性：病人对两个剂量组都耐受，只出现类似流感症状的副作用；（2）有一例病人出现完全应答（CR），治疗后肿瘤消失；（3）高剂量组患者的平均总生存期（OS）为14.1个月，高于低剂量组的6.7个月。

JX-594在Clinicaltrial.gov注册的临床试验有19个，目前进展最快的为与Sorafenib联合治疗肝癌的全球范围内的多中心临床试验PHOCUS（NCT02562755），处于临床III期。另外，Pexa-Vec 与多种免疫检查点抑制剂（Nivolumab、Ipilimumab、Cemiplimab、Durvalumab、Tremelimumab等）联用的、采用瘤内注射或静脉注射给药的、用于肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌、肺癌等的临床I/II期试验也正在进行。

4.3 Merck：肿瘤免疫治疗时代的新王者，积极布局溶瘤病毒

默克公司（Merck）总部位于美国新泽西，是全球医疗行业领先者，为全球140多个国家提供创新的医疗解决方案和服务。2017年，默沙东全球销售总额达401亿美元，研发投入达64亿美元。

溢价160%收购，IO巨头布局溶瘤病毒

默克公司拥有重磅肿瘤免疫检查点抑制剂Keytruda，与BMS同为全球肿瘤免疫疗法巨头。2018年2月21日，Viralytics与默克公司签署协议，默克公司拟通过子公司以每股1.75澳元的价格收购Viralytics全部股权，收购总金额约为5.02亿澳元（3.94亿美元）。

Viralytics是一家致力于溶瘤病毒免疫疗法的研发和商业拓展的生物科技公司，拥有能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒。其核心产品是可静脉滴注的溶瘤病毒CAVATAK，是一种基于A21型柯萨奇病毒（CVA21）的溶瘤病毒，具有治疗黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌的潜力，其治疗晚期黑色素瘤的适应症于2005年12月获得美国FDA“孤儿药认定”。目前该产品正在开展多项I期和II期临床试验。Viralytics公司还有其他4种溶瘤病毒在临床前和发现阶段，包括柯萨奇病毒CVA13、CVA15、CVA18和人肠道孤病毒EVATAKTM。

CAVATAK溶解肿瘤特异性强，临床联合用药效果显著

Viralytics公司的主要研究产品CAVATAK临床II期证明具有抗肿瘤活性，并具有良好的安全性。CAVATAK或柯萨奇病毒（CVA21）具有在肿瘤部位和整个身体内直接靶向、感染、繁殖和破坏大范围癌细胞的潜力。CAVATAK通过寻找并附着于在癌细胞表面高度表达的蛋白质（ICAM-1）而起作用。一旦与该蛋白质连接，病毒就能够将自身插入癌细胞，复制并分裂癌细胞，这一过程称为溶解。在此过程中，肿瘤细胞碎片被释放出来，并激活人体自身的免疫系统。

CAVATAK有几个重要的属性，包括：

1. 针对外部受体的靶标，优先在癌细胞上过表达；

2. 潜在应用于各种癌症类型，包括前列腺癌，肺癌，黑色素瘤和膀胱癌；

3. 通过三种给药途径（病灶内，静脉内和膀胱内）的潜在应用开辟了应用于广泛癌症类型的潜力；

4. 低毒性，对患者的3级或更高不良事件水平低；

5. 与现有癌症治疗的潜在协同作用，有临床前和早期临床证据表明，CAVATAK与下一代产品（如检查点抑制剂YERVOY和KEYTRUDA）结合使用可增加患者的临床益处；

6. 相对于更大的溶瘤病毒，CAVATAK的小尺寸（25纳米）和无包膜性质使其能够在体内传播得更广泛；

7. 快速复制周期（6小时）可能利于更快速的响应。

CAVATAK诱导的肿瘤微环境变化可以引起强烈的局部和全身抗肿瘤反应。这些变化包括免疫细胞浸润的增加和免疫检查点分子如PD-L1的上调。通过这些选择性的作用机制，该疗法提供更大的耐受性和疗效，为癌症患者提供更好的临床益处和生活质量的希望，这些患者难以用当前的治疗方法治疗。

Viralytics公司完成的2期CALM试验证明了CAVATAK作为晚期黑色素瘤患者的单一药物的疗效和耐受性。此外，还完成了一项评估CAVATAK作为单一药物并与标准化疗联合用于浅表性膀胱癌患者的1期临床试验。CAVATAK目前正在几项1b期临床试验中与检查点抑制剂联合用于晚期黑色素瘤，肺癌和膀胱癌患者的研究。

4.4 Oncolytics Biotech：核心溶瘤病毒产品值得期待

Oncolytics Biotech In.在1998年由加拿大卡尔加里大学的几个科学家成立，并且在2000年在多伦多证券交易所上市，目前Oncolytics市值0.77亿美元，暂时Oncolytics公司还没有产品销售收入。

原研产品Reolysin®已进入III期临床阶段

Reolysin®是从人类呼吸道肠道病毒分离出来的免疫肿瘤病毒变体，本身并没有致病性，可以通过选择性感染和摧毁Ras信号通路异常的癌细胞来治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。Reolysin®采取静脉注射的方式给药，更加安全便捷。公司目前正在积极开展Reolysin用于转移性乳腺癌的III期临床试验，预计2018年完成III期临床的设计与注册。

2015年，溶瘤病毒Reolysin获得美国FDA授予的罕见病药物资格，用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。2017年5月，Reolysin®获得了FDA治疗转移性乳腺癌的快速通道资格认证。

Oncolytics Biotech公司的研发主要集中在三个方面：联合化疗导致癌细胞的降解；结合免疫调节剂调节免疫系统靶向治疗；免疫组合产生适应性免疫应答。该公司现在有超过415个专利，遍布全球（美国超过60个）。

通过合作谋求更大发展

Oncolytics将会通过与其他生物制药公司的合作发展壮大。该公司与Celgene和Myeloma UK合作的第一个项目就是联合REOLYSIN®和Imnovid®/Revlimid®来治疗复发性多发性骨髓瘤。他们最近也宣布将会和Adlai Nortye公司合作，一起研究用REOLYSIN®治疗乳腺癌。此外，他们还与国际癌症组织（NCI）、利兹大学、加拿大癌症研究协作组，以及德克萨斯大学癌症治疗和研究中心有临床合作。目前，Oncolytics公司与Millipore Sigma签订了商业供应协议，REOLYSIN®正在进行商业化生产。

2017年11月，Oncolytics公司与杭州的阿诺医药签订了区域许可协议，阿诺医药出资866万美元，获得了REOLYSIN®在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）、新加坡和韩国的独家开发及销售权利。

5 自主开发与合作引进双翼齐飞，中国溶瘤病毒前景光明

2005年安柯瑞的获批极大的加速了我国溶瘤病毒的研究。2005年后，我国溶瘤病毒的相关研究报道在全球溶瘤病毒报道中的占比迅速增加，在2012年达到峰值。2005年前，我国溶瘤病毒在研品种主要为腺病毒（Adv，66%）和单纯疱疹病毒（HSV，10%），之后随着研究的深入，发现的可用病毒品种逐渐丰富。2016年，我国最主要的四种在研溶瘤病毒品种主要是重组腺病毒（40.5%），重组单纯疱疹病毒（18.9%），新城疫病毒（NDV 10.8%）和甲病毒属M1（alphavirus M1,10.8%）。

目前，我国在研溶瘤病毒超过200种，近10个公开的、国内公司自主研发的溶瘤病毒治疗癌症的临床试验正在进行。

另外，还有一些值得关注的从国外引进的处于临床阶段的品种和国内在研的处于临床前阶段的品种。

6 国内投资标的推荐

6.1恒瑞医药（600276）：积极布局创新药的国内研发巨头

未来十年将是我国创新药高速发展的阶段，恒瑞医药是率先执行“创新”与“国际化”两大战略的国内药企，正处于从传统仿制药企向创新型大药企转变的关键时期。未来5 年将是公司创新药快速崛起的5 年，大品种的集中获批和快速放量将推动公司创新药收入规模高速增长。

国内创新标杆，重磅品种将陆续获批上市，加快创新转型。公司已申报1类（包含原1.1类化药分类及1类生物制品与新分类1类化药）创新药品种多达34个，遥遥领先国内其他药企，是公司实现创新转型的核心保障。公司已上市1.1类新药2个，艾瑞昔布新进国家医保，放量在即；阿帕替尼上市后快速放量，2016年销售额约10亿元，未来峰值销售额有望突破25亿元，成为驱动公司成长的重磅品种。以吡咯替尼和PD-1为首的创新品种，未来有望加速上市，抢占各用药领域的头筹。

紧跟国际前沿，重点布局生物药领域。生物药是全球发展大趋势，全球市场规模已超4000亿美元。公司近几年重点发力生物药领域，完成对该领域的战略布局，苏州单抗生产基地已完工并处于可投产状态；首个生物药19K预计2018Q1获批生产即将多个在研品种紧跟国际最前沿，为改善产品结构公司在研产品紧跟国际最前沿，ACDs、PD-1、PD-L1、IL-17等重磅品种均紧跟国际前沿技术，在国内进度均处于领先水平。

引进临床I/II期溶瘤病毒独家许可。2016年11月恒瑞医药以不超过1.02亿美元（50万美元首付款，不超过1.015亿美元里程碑款）获得Oncolys BioPharma研发的溶瘤腺病毒产品Telomelysin（OBP-301）在中国大陆、香港、和澳门特别行政区的开发、生产及商业化的独家许可权。Telomelysin是基因改造的腺病毒，在已经完成的针对多种实体瘤的I期临床中表现出良好的安全性和疗效，44%（7/16）的病人在56天时疾病无进展，其中一名黑色素瘤患者28天肿瘤体积缩小33%，56天缩小56.7%。目前Telomelysin针对肝癌、食管癌和黑色素瘤的I/II期临床正在招募。Telomelysin的引入进一步充实了恒瑞癌症免疫治疗研发管线，并为未来开展公司在研的其他免疫治疗（如PD-1抑制剂）药物与溶瘤病毒联用的临床研究奠定了基础。

盈利预测与投资建议

强烈看好未来中国医药产业创新的10年，坚定看好公司在医药科技股龙头地位。多个重磅品种近3年获批上市、放量；2019-2021年，公司进入创新药爆发期，预计收入与业绩3 年复合增速分别高达30%与37%。我们预计公司2018、2019年EPS分别为1.09元、1.42元，对应PE分别为62.20、48.04倍。维持“买入”评级。

风险提示

新药获批进度或低于预期；药品销售或低于预期；药品降价风险。

6.2天士力（600535）：中药巨头华丽转型创新药

天士力是一家以大健康产业为主线，以生物医药产业为核心，以健康产业和医疗康复、健康养生、健康管理为两翼的高科技国际化企业集团。公司持续通过“自主研发、合作研发、产品引进和投资市场优先许可权”的四位一体的研发创新模式引入创新产品，聚焦中国市场最大、增长最快的心脑血管、消化代谢、抗肿瘤等治疗领域，构筑了强大的开放研发平台，完成了以现代中药、生物药、化学药三大药协同发展的大生物医药产业格局的构建。

普佑克进入全国医保快速放量，未来峰值收入估计不低于30亿。普佑克是1类新药，溶栓疗效和安全性显著，是急性心肌梗死溶栓治疗的有效药物，在缺少介入治疗能力的基层医疗机构需求更大。我国每年新发心梗患者超过80万，如50%选择溶栓治疗、普佑克渗透率为50%，按照单人治疗费用1万元（每人10只，每支中标价1020元左右）测算，心梗适应症的市场空间达到20亿。普佑克正在开展缺血性脑卒中和急性肺栓塞的新适应症临床试验，每年目标人群分别不低于100万和80万人，保守估计普佑克渗透率达到10%，新适应症带来的市场空间不低于18万。未来终端市场空间不低于38亿元，对应出厂收入估计不低于30亿元。2016年普佑克仅进入河北和上海医保，2017年通过谈判进入国家医保目录，随着各省调整到位，将实现快速放量。

创新药管线逐步完善，新药有望陆续获批。公司持续加大药品研发投入，已从传统中药业务向生物药和化学药创新业务发展，布局了心血管、肿瘤、糖尿病等多个重大疾病领域，拥有20个1类新药在研，处在国内创新药企业第一梯队。公司重点布局的抗体、病毒载体、免疫检查点等领域都已有丰富的产品线，如安美木单抗、抗CD47单抗、抗PCSK-9单抗、长效GLP-1类似物、治疗性乙肝疫苗等重磅品种研发顺利，有望陆续获批。

引进TRANSGENE 溶瘤病毒产品。2010年5月14日天士力与法国TRANSGENE各自以现金方式出资100万元组建天士力创世杰（天津）生物制药有限公司，2012年7月26日天士力以现金4150 万元，TRANSGENE以现金2140万元及该公司“针对 CFS-1R的抗体”的知识产权价值相当于2010 万元的方式对天士力创世杰公司进行增资，增资后双方持股比例仍为各自50%。 2016年12月，天士力以1789万元购买法国TRANSGENE痘病毒溶瘤病毒载体TG6002的知识产权。TG6002是天士力创世杰最初在中国研发的四个品种之一，属于二代溶瘤病毒产品，是由Transgene开发的可通过静脉注射给药的敲除了TK和RR并表达Fcu1基因的牛痘病毒，Fcu1可将无毒性的药物前体flucytosine (5-FC)转化成有活性的化疗药5-FU (5-fluorouracil)，与5-FC联用可使5-FC在肿瘤细胞中特异性转化成5-FU，达到特异性杀伤肿瘤的作用。TG6002在临床前试验中表现出很好的安全性和疗效，目前Transgene正在法国进行TG6002与5-FC联用的临床I/II期试验。

盈利预测与投资建议

预计2018、2019年EPS分别为1.47元、1.74元，PE分别为17.6倍、14.8倍。维持“买入”评级。公司处在国内创新药第一梯队，参照创新药公司，给予公司2018年40倍PE，对应目标价58.80元。

风险提示

产品销售或低于预期的风险；产品招标降价的风险；创新药研发进度或低于预期的风险

6.3安科生物（300009）：精准医疗龙头企业

安科生物是一家以生物医药产业为主的具有自主创新能力的国家级高新技术企业，长期致力于细胞工程、基因工程等生物技术产品的研究、开发和核心技术能力的构建。公司主要业务涵盖生物制品、现代中成药、化学合成药、多肽药物、核酸检测产品等产业领域，逐步落实精准医疗的发展战略，形成基因检测、靶向抗肿瘤药物开发、细胞免疫治疗技术等一系列精准医疗的全产业链布局。

生长激素高增长。生长激素占净利润比重超过40%，18年将迎来粉针新适应症和水针剂型获批的重大催化剂；

多个重磅药品进入III期和生产申报阶段，包括生长激素水针（生产申报阶段）、替诺福韦（生产申报阶段）、长效生长激素（III期临床）、HER2单抗（III期临床）、角质细胞生长因子-2（1类新药，III期临床）、CAR-T，将在未来3年陆续获批，保障业绩长期高速增长。

投资上海元宋生物，引进溶瘤病毒研发管线。2016年，安科生物出资3000万元对上海元宋生物（原上海希元生物）增资，获得元宋生物20%股权，并拟出资1000万元受让元宋生物的重组人肿瘤靶向基因—病毒株(ZD55-IL-24)及其所有研究的技术资料及专利成果。元宋生物是由国内溶瘤病毒专家刘新恒院士创立的公司，公司目前有20多种插入不同外源治疗基因和癌症特异性启动子的ZD55系列溶瘤病毒品种。ZD55是E1b-55kD区域被特异表达框替代的重组人5型腺病毒，可以方便插入外源治疗型基因。目前针对多种癌症、多种给药方式的ZD55系列产品均处于临床前研究阶段，其中ZD55-IL-24属于生物1类新药，已经中试生产。安科生物的投资有望推动ZD55系列产品的临床转化，丰富公司在肿瘤精准医疗领域的布局。

盈利预测与投资建议

预计2018、2019年EPS分别为0.53元、0.73元，PE分别为34.8倍、25.3倍，维持“买入”评级。考虑到下半年公司重磅产品生长激素水针生产申报和CAR-T临床申报有望获批，参考国内创新药企业估值，给予2018年65倍PE，目标价34.45元。

风险提示

生长激素收入增速或低于预期的风险；新产品获批进度或低于预期的风险；CAR-T研发进度或低于预期的风险；市场估值波动风险。

6.4乐普医疗（300003）：积极布局肿瘤免疫疗法的心血管龙头

目前公司已建立了围绕心血管防治的医疗器械、医药、医疗服务的心血管健康平台。近年来，为确保公司稳定、高速、可持续性发展，围绕培育和拓展新型医疗业态，公司进行了具有前瞻性的战略布局。参股投资的君实生物医药公司，其拥有PCSK9降脂生物新药、PD-1肿瘤免疫治疗生物新药等多个生物创新药品种，其PD-1产品已申报注册生产。

参股溶瘤病毒公司，开发肿瘤免疫疗法。2018年1月公司以每股0.82澳元，总计约2963万澳元参股澳洲Viralytics公司，拥有其13.04%股权，成为Viralytics第一大股东，引入其溶瘤病毒产品CAVATAK。CAVATAK是由Viralytics公司开发的可以瘤内注射和静脉注射两种给药方式的溶瘤病毒，其治疗晚期黑色素瘤的适应症于2005年获得FDA孤儿药认定。2018年2月22日，出于对Viralytics发展的考虑，公司将持有Viralytics的全部股权以每股1.75澳元的价格出售给Merck，并将与Merck公司保持沟通，争取未来在中国市场的合作可能，继续专注于开发免疫肿瘤学疗法，寻求其他合作机会。

盈利预测与投资建议

预计2018、2019年EPS分别为0.78元、1.03元，对应PE分别为47.0倍、35.6倍，维持“买入”评级。

风险提示

产品销量或低于预期的风险、产品招标降价的风险、新产品获批进度或低于预期的风险。

6.5李氏大药厂（0950.HK）：临床进展最快的国内溶瘤病毒企业

李氏大药厂是一家结合研究主导及市场导向的生物医药集团，致力于在中国开发、生产及推广专利医药产品。其产品涵盖心血管、皮肤医学、肿瘤学、妇科学、眼科学等多个不同领域，目前通过自主研发与购买引进在中国推出市场的产品共有15种，而其它处于不同开发阶段产品亦有超过五十种，多种在研产品进入研发收获期。

早期布局溶瘤病毒，已获批III期临床。早在2009年，李氏大药厂就与Jennerex合作，获得其溶瘤病毒JX594（Pexa-Vec）在中国大陆、香港和澳门针对肝癌和其他癌种的独占许可。李氏大药厂支付Jennerex头款、里程碑款和上市销售后的特许权使用费。李氏大药厂参与Jennerex的全球性临床试验的实施，负担III期临床15%的费用。2014年Jennerex被Sillajen收购，加速了JX-594的开发进程。2017年7月，子公司兆科药业（合肥）有限公司主导的JX-594在中国联合sorafenib用于肝癌一线治疗的III期临床获CFDA批准。

7 附录

7.1其他处于临床III期溶瘤病毒产品的联合用药情况

DNX-2401

DNX-2401是由DNAtrix公司开发的腺病毒载体，主要用于脑部肿瘤的治疗，已经获得FDA与欧盟治疗恶性脑部肿瘤的孤儿药资格和FDA快速通道评审资格。目前6个在Clinicaltrials注册的临床试验中，有3个是药物联用的临床试验。2015年，DNAtrix与默沙东宣布开展DNX-2401与Keytruda联合用于复发性恶性胶质瘤患者的II期临床试验。

Toca 511

Toca 511是TocaGen（TOCA，NASDAQ）开发的逆转录病毒载体，可以编码前体药物（Toca FC, 5-FC）的活化酶（胞嘧啶脱氨酶），与Toca-FC联合用药可以特异性杀伤癌细胞。该疗法已获得FDA的孤儿药和突破性疗法认定，与FDA协商加速该疗法的临床试验，其一项治疗胶质瘤的II期临床试验已经进入III期。Toca511目前6个在Clinicaltrials注册的临床试验中，有4个是药物联用的临床试验。

JX594（Pexa-Vec）

JX594（Pexa-Vec）最初是由Jennerex开发的经改造的牛痘病毒，目前19个在Clinicaltrials注册的临床试验中，有8个是药物联用的临床试验，2015年以后开展的联合用药临床试验都是与免疫检查点抑制剂的联合用药。

Reolysin

Reolysin是OncolyticsBiotech公司开发的野生型T3D reovirus（呼肠孤病毒），获得FDA和欧洲药品管理局授予的治疗胰腺癌的孤儿药资格。目前25个在Clinicaltrials注册的有效的临床试验中，有19个是药物联用的临床试验。在已经完成的与化疗药物联合用药中取得了良好的疗效。公司2017年公布的治疗晚期转移性乳腺癌的临床II期数据中，Reolysin与紫杉醇(Paclitaxel)联合用药可以有效延长患者总生存期（从10.4个月延长到17.4个月），因此获得了FDA用于转移性乳腺癌治疗快速通道的指定。

ProsAtak（AdV-tk）

ProsAtak（AdV-tk）是Advantagene开发的插入胸苷激酶（Thymidine kinase, TK）的腺病毒, 除了单独的肿瘤杀伤作用外，公司还开发了基因介导的细胞毒性免疫疗法（Gene-mediatedcytotoxic immunotherapy，GMCI），AdV-tk与前体药物更昔洛韦（Ganciclovir）一起用药，胸苷激酶将更昔洛韦降解为毒性的核酸类似物，起到杀伤肿瘤的作用。目前13个在Clinicaltrials注册的临床试验中，有3个是药物联用的临床试验。在2018年初发表的GMCI疗法与PD-1抑制剂联合用药的临床前试验中，联合用药可以显著提高小鼠的生存率（联用为88%，单独分别为30%和50%），目前公司正准备开展与免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验。

7.2其他几款在研静脉注射给药方式的溶瘤病毒产品

JX594（Pexa-Vec）

JX594（Pexa-Vec）最初是由Jennerex开发的经改造的牛痘病毒，后被SillaJen收购，其临床试验中进展最快的是针对肝癌的瘤内注射给药，处于III期临床阶段。公司也在尝试JX-594的静脉注射给药，其一项针对结直肠癌的静脉给药的I期临床试验（NCT01469611）显示出良好的安全性和一定的疗效（高剂量组有一定的疾病稳定率）。目前3项通过静脉注射给药的JX-594联合用药的I/II期临床试验正在开展。

CAVATAK（CVA21）

CAVATAK（CVA21）是由Viralytics公司开发的可以瘤内注射和静脉注射两种给药方式的溶瘤病毒，其治疗晚期黑色素瘤的适应症于2005年获得FDA孤儿药认定，Viralytics在2018年2月被默沙东收购。CAVATAK（CVA21）目前已完成瘤内注射给药方式的II期临床，静脉给药方式也显示出良好的安全性和肿瘤感染效率，目前正在进行与免疫检查点抑制剂的I/II期临床试验。

MG1-MAGEA3

MG1-MAGEA3是由TurnstoneBiologics开发的经改造的可以表达肿瘤特异性抗原的Maraba 病毒，同时具有溶瘤病毒和肿瘤疫苗的作用。Ad-MG1-MAGEA3与PD-1抑制剂的联合用药在小鼠体内表现出良好的抗肿瘤效果，罹患三阴乳腺癌的小鼠的治愈率高达90％。Turnstone Biologic已经与艾伯维达成全球合作开发协议，艾伯维将获得Ad-MG1-MAGEA3疗法项目的全球开发及商业化权益选择权。目前，Ad-MG1-MAGEA3与PD-1抑制剂（Pembrolizumab）联用治疗非小细胞肺癌的临床I/II期试验正在进行。

GL-ONC1（GLV-1h68）

GL-ONC1（GLV-1h68）是由Genelux开发的可通过腹腔注射和静脉注射给药的溶瘤病毒，在已经完成静脉注射给药的I期临床试验中，显示出良好的安全性和疗效，与radiation therapy 和顺铂（cisplatin）联用治疗晚期头颈癌的1年无疾病进展生存率是74.4%，2年无疾病进展生存率是64.1%；1年总生存率是84.6%，2年总生存率是69.2%。2年的无疾病进展生存期要比头颈癌临床试验的历史记录（大约在50%-60%）高了5%-10%左右。目前正在进行静脉注射给药的扩大性试验。

TG6002

TG6002是由Transgene开发的可通过静脉注射给药的敲除了TK和RR并表达Fcu1基因的牛痘病毒，Fcu1可将无毒性的药物前体flucytosine (5-FC)转化成有活性的化疗药5-FU (5-fluorouracil)，与5-FC联用可使5-FC在肿瘤细胞中特异性转化成5-FU，达到特异性杀伤肿瘤的作用。2016年天士力与Transgene签署合作协议。TG6002在临床前试验中表现出很好的安全性和疗效，目前与5-FC联用的临床I/II期试验正在进行。

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