再创丨合成生物学家Wendell Lim：免疫系统黑客

免疫系统是人体内重要的哨兵：它攻击外来病原体，并消灭掉成为健康威胁的体内突变细胞。它大部分时间都能正常的运行着，但也可能犯错误，无法根除癌细胞或随意攻击健康组织。“天使”与“魔鬼”并存的免疫系统加速了科学家从遗传角度破解（hacking）免疫系统的进程。如今研究人员正在利用病毒和其他基因编辑技术赋予免疫细胞新的能力。研究人员的目标是让免疫细胞可以像小型突击队一样部署在人体内，根据指令寻找并摧毁肿瘤，同时克服炎症反应并在完成任务后实现自毁。

在工程化免疫细胞达到这种精确度之前还有很长的路要走。尽管如此，医疗领域分支的一部分——免疫细胞疗法，已经取得了一些惊人的成就。例如，在癌症治疗中，经过工程设计以用来杀死癌细胞的白细胞（称为CAR T细胞）已被证明可有效治疗一些血液癌症，包括儿童中最常见的白血病。但这样的细胞也可能具有危险——甚至是致命的副作用，并且目前还不能有效抵抗实体瘤如结肠直肠癌和乳腺癌。研究人员希望最终使用工程化的免疫细胞来治疗一系列疾病，不仅是癌症，还有自身免疫性疾病，包括糖尿病和神经免疫紊乱疾病，如多发性硬化症。

加州大学旧金山分校的合成生物学家Wendell Lim研究领域包括免疫细胞如何处理信息并作出决定，以及如何利用这些能力进行医学研究。 最近其和同事Kole Roybal作完成的Annual Review of Immunology 中回顾了利用免疫细胞设计新疗法的工作。 在此篇采访中，Lim谈论了这个迅速发展的研究领域中的成功与失败。

你是如何对合成生物学产生兴趣的？

我的兴趣一直是探索细胞如何做出决策。 活细胞是一种计算机，他们只是不使用电子电路 ——他们使用基因电路。 他们利用这种惊人的能力来了解周围的环境中发生的事情，并读取来自其他细胞的信号，并使用这些信息做出非常复杂的决定。

我职业生涯开始时看到一件事情：虽然有许多不同的细胞程序，但系统利用的分子和基因电路连接在一起的方式却非常相似。于是我不仅仅关注某一特定分子或途径是如何工作的，同时也在关注分子系统是如何以不同逻辑方式进行编程的。例如，当我在研究信号转导开关蛋白的结构和机制——在细胞内部和细胞间介导通信的蛋白质时，我对不同分子使用非常相似的机制这种现象感到极其震惊，尽管它们的具体细节完全不同。

细胞不只会说，“我打开这个响应开关，因为我看到了信号A。”他们通常监视许多不同的信号，并整合这些信息实现布尔逻辑式开关。如果输入A，B和 C，那么它会有一定的回应，而如果D和E在那里，它会做一些不同的事情。 这就是生命系统的美丽。 他们不会以一种简单的方式作出反应，而是一种细致而复杂的方式。 我们非常兴奋地认识到，我们现在已经足够理解这些行为里深层次的基本原理，这将帮助我们创造出实现有益目标的细胞。

“破解”免疫细胞意味着什么？

免疫系统在进化上是一件非常新奇的事情。这是一个令人难以置信的系统，它仍在不断进化，产生多种执行复杂功能的免疫细胞。细胞具有不同的能力来感知事物，无论是与其他细胞进行交流，还是分辨“自我”与“外来”。不同的免疫细胞可以启动杀伤反应或分泌新的免疫抑制因子并调控免疫系统本身。我们想要做的是创造新型感应—响应系统，并以新的方式重新连接。如果我们编程一个T细胞用来识别一些癌症抗原，然后杀死癌细胞，那就是黑客攻击——设计一个能够检测和治疗癌症的新电路。出于同样的原因，我们可以设计一个细胞，检测与自身免疫性疾病相关的某些组织特异性信号，并利用该细胞控制免疫抑制因子的分泌。

目前大多数使用工程化T细胞来解决自身免疫性疾病的研究仍处于细胞培养阶段。 在小鼠和人类中已经进行了一些移植天然的免疫抑制性T细胞的工作，但这些细胞并没有寻找特定目标的能力，细胞本身也没有得到重塑。

理想的工程化设计免疫细胞能够做什么？

我将谈谈癌症，因为这是主要的应用。 免疫细胞非常强大，似乎在某些情况下能够用来消除和治愈癌症。 我们希望它们变得强大，但是最大的危险是如果它们攻击我们任何关键的正常组织，那可能是致命的。 这实际上是调控和精度在细胞中的有效结合。

在大多数情况下，目前正在进行临床试验或已被批准的治疗细胞并不是非常“聪明”。 它们可能只包含一个在细胞中表达的受体，如果它识别出癌细胞上对应的抗原，它将会杀死癌症细胞。 但是我们正在开发技术来构建更复杂的传感电路，可以检测两个或三个不同的输入信号。同时在安全性方面也需要得到保证，这些细胞在必要时要能够被清除掉或者关掉相应的系统。

现在我们大多使用病毒将新的遗传物质放入细胞。 但是这些病毒有一个有效载荷限制， 我们可以在细胞内引入多少遗传物质是主要的瓶颈之一。 但是，将来我们可以引入的遗传物质数量有可能出现摩尔定律式的增长。 例如，基因工程工具CRISPR当然是插入和整合DNA中令人兴奋的新方法。 在接下来的几年里，随着能够更好的将遗传物质转移到细胞中的方法开发出来，复杂性的增加将会为疾病的发现和治疗带来巨大的变化。

目前癌症免疫治疗是如何在患者身上进行的？下一个前沿是什么？

在过去的几年中，工程化T细胞治疗癌症有了一个爆发式的发展。 目前的治疗手段是：你将病人自己的免疫细胞修改后人放回病人体内——这就是所谓的自体移植手术。 人们正在努力探索通用的治疗性免疫细胞，但我们需要找出一种可靠的方法来修改供体细胞，使其不会被患者的免疫系统所排斥。

到目前为止，该领域的一些最大的成功是什么？

设计CAR T细胞治疗某些血细胞癌上我们取得了巨大的成功，目前大概有70-80％的成功率。Novartis和Kite Pharma用于治疗B细胞淋巴瘤的免疫疗法已显示出激动人心的结果——这将成为这些疾病的一线疗法。 临床试验也报告了免疫疗法在多发性骨髓瘤上一些显著效果。

最大的失败呢？

我们在血癌中看到了很好的结果。但我们在实体癌症方面并没有真正见到任何显着的结果。 尽管有许多小鼠和一些人体临床研究，但迄今为止实体瘤的结果令人失望。这就是我们需要提高技术精度的地方，因为实体癌具有很多类似于正常组织的分子抗原。

最大的失败是一些致命的交叉反应，或肿瘤对工程免疫细胞产生了抗性。 但由于我们在编程方面具有很高的灵活性，因此我们可以着手考虑这些问题。 我非常乐观，因为我们的工具正是基于对细胞工作原理的深刻理解开发出来的。

你如何看待高昂的医疗成本？

刚批准的免疫疗法约为30万至50万美元。 但我认为成本会下降。 我们正在开发的分子部件和传感器将在不同的癌症中重复使用，所以我很乐观地认为这些平台可以在各种疾病的广泛应用，从而降低成本。

免疫疗法还在哪些疾病中有着潜在应用价值？

我们对自身免疫性疾病如I型糖尿病和严重的皮肤自身免疫性疾病如天疱疮等很感兴趣。 我们也开始对神经炎症疾病如多发性硬化症产生兴趣。因为现有的技术手段很难将大量药物和生物制剂注入大脑，但我们可以将T细胞注入大脑。 所以如果我们可以将它们瞄准大脑的特定部位或者病变组织，此类工程化T细胞可能会有非常强大的治愈能力。 与此同时我们也在进行干细胞的再生和修复。 人类利用工程化细胞进行免疫治疗实际上刚刚开始，此项技术将在数十年内快速发展。

参考资料：

• https://www.knowablemagazine.org/article/health-disease/2018/hacking-immune-system

再创丨Regenesis

一个关于合成生物学的公众号

长按，识别二维码，加关注