复杂疾病的系统生物学研究
疾病的进展可以被模拟成三个阶段：正常/稳定状态（Normal/stable state），疾病前状态（Pre-disease state）和疾病状态（Disease state）。正常/稳定状态是一个相对“健康”阶段，包括慢性炎症期或疾病处于控制状态的稳定期，而疾病状态恰好是关键转变之前正常/稳定状态的极限。疾病前状态被认为可以在有效地干扰下逆转为正常状态。如果系统超过临界点（tipping point）进入疾病状态，即使通过高级治疗也很难恢复到正常/稳定状态。鉴别疾病前状态对实现早期诊断、适时干预非常重要。
图1：疾病进展过程中分子（基因或蛋白质等）静态和动态信号[1]
不同阶段的疾病在分子网络结构层面会有显著的改变，表现为hub节点度的减少或者不同节点之间连接的加强或减弱等。图三所示小鼠肺损伤分子模型,可以看出在tipping point处，基因网络和代谢通路发生了巨大的变化。
我们知道疾病的发生不单是一个细胞、一个基因或是一个蛋白的功能异常，而是一群相关性的分子或一个网络相互作用的结果。其中复杂的交互网络和分子网络的动态变化能够反映和影响细胞或器官对微环境实时变化的反应。网络（或分子网络）被认为是比个体分子更有效的表征疾病的形式。陈洛南实验室基于非线性动力学理论和复杂网络理论，建立了动态网络生物标志物（DNB，Dynamic Network Biomarker）的概念[1]。
DNB是在疾病的发展过程中，从疾病的不同阶段进行检测和评估，表现为时间依赖性改变的网络生物标记物。整合不同时间点的转录组学、蛋白质组学和代谢组学的数据，计算得到相关性网络。
与传统的静态方法不同，DNB能够从正常和疾病的样本中鉴定疾病前状态，即使是少量样本，因此具有很大的潜力来实现对复杂疾病的“真正的”早期诊断。
图2：疾病状态和网络分子标记物（Biomarker）[1]
图3：基于不同时间点的小鼠肺损伤分子网络及通路动态变化[2]
图4：代谢手术重构非糖尿病肥胖个体（NO）和肥胖糖尿病患者（DO）的生物分子网络[2]
DNB理论同样可用于揭示复杂疾病的分子机制
近日，转化医学刊物《EBioMedicine》发表的一项由中国科学院系统生物学重点实验室吴家睿，曾嵘，陈洛南研究组与丹麦哥本哈根大学Jens J.Holst研究组的合作研究工作：“Systems Signatures Reveal Unique Remission-path of Type 2 Diabetes Following Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery”，就从系统生物学的研究思路出发，选择所有患者在每个时间点血样中都检测到的146种蛋白质和128种代谢物作为分析对象，关注这些分子两两之间浓度变化的相关性，建立了如图四的分子网络。揭示出代谢手术治愈糖尿病合并肥胖症的作用机制，即手术引发机体在分子层面的整体性改变，使身体内的蛋白质和代谢小分子之间的相互作用在手术前后发生了广泛的调整，导致分子网络从糖代谢异常的状态重构为糖代谢正常的状态。为代谢性疾病的治疗提供了新的思路。
参考文献
[1] Liu R, Chen L.et al. Early Diagnosis of Complex Diseases by Molecular Biomarkers, Network Biomarkers, and Dynamical Network Biomarkers. Med Res Rev.2014,34(3):455-78.
[2] Liu XP, Chen L. et al. Detecting the tipping points in a three-state model of complex diseases by temporal differential networks. J Transl Med. 2017,15: 217
[3] Liu YJ ,Chen L. et al. Detecting critical state before phase transition of complex biological systems by hidden Markov model. Bioinformatics.2016,32(14):2143-2150.
[4] Li QR. et al. Systems Signatures Reveal Unique Remission-path of Type 2 Diabetes Following Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery. EBioMedicine. 2018,28:234-24.
本文作者：陈亚彬，女，上海生化与细胞研究所&上海科技大学17级联合培养研究生（导师：陈洛南 研究方向：生物信息学、计算系统生物学及网络生物学）