​​ 　　新闻背景

　　在我国，每年约有15万起新发宫颈癌病例，约占全球患者总人数的1/3。近日，葛兰素史克宣布Cervarix希瑞适（人乳头状瘤病毒疫苗16型和 18型）已获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的人乳头瘤状病毒（HPV）疫苗。该消息一经发布即引起了广 泛关注。

　　据了解，宫颈癌是当前唯一病因明确的恶性肿瘤，通过注射HPV疫苗、定期筛查和早诊早治等措施，或可逐步消除。1981年，ZUI Hausen等人完成的宫颈癌流行病学研究表明，HPV在宫颈癌的发病中起重要作用。近年来，科学家研究还发现，几乎所有的宫颈癌都由HPV引起，大约有 85%的浸润性宫颈癌患者呈HPV阳性。目前，已知的HPV病毒有100多种，主要分为高危型（如16、18等亚型）和低危型（如6、11等亚型），其中 HPV16型和HPV18型是引发子宫肿瘤最主要的原因，大约71%的宫颈癌病例可以归咎于上述2种类型的HPV。当前，国内外相关企业和科研机构都对该 领域进行了大量的研发和专利布局。那么，我国宫颈癌疫苗产业专利布局情况如何？国外疫苗巨头又进行了哪些专利布局？本文中，笔者将对该技术进行专利检索分 析，以期为我国相关企业发展提供参考。

　国外巨头专利申请占优

　　尽管我国学者周健早在1991年就利用DNA重组技术人工体外合成了HPV病毒样颗粒，为HPV疫苗诞生奠定了基础，但中国在该领域临床试验方面却落 后于国外。1991年至1993年，国外有3所大学和1家研究机构先后进行了宫颈癌疫苗研究，发现HPV病毒的L1和L2颗粒可以组装成小的病毒样颗粒， 免疫动物后能够产生中性抗体。美国的默沙东和英国的葛兰素史克分别购买了科研机构相关专利使用权，并通过交叉许可和共同研发协议等方式扫清了基础专利纠纷 障碍。

　　2006年7月，默沙东的肿瘤疫苗产品Gardasil（佳达修）获得美国食品和药物管理局（FDA）批准投放市场，默沙东继续研发Gardasil 的升级产品V-503；葛兰素史克与医疗免疫公司共同研发的Cervarix（希瑞适）于2007年5月被澳大利亚政府批准用于10岁至45岁女性。至 此，市场上已有2种预防性宫颈癌疫苗在销售。

　　笔者经过专利检索后发现，截至2014年5月，我国共受理宫颈癌疫苗专利申请713件，其中，国内申请人共提交197件专利申请，占总量的 27.6%；而国外来华专利申请为516件，占总量的72.4%。相比而言，国外申请人在宫颈癌疫苗技术领域的专利申请量上占优势。我国宫颈癌疫苗技术领 域专利申请量排名前10位的申请人分别为默沙东（38件）、葛兰素史克（28件）、肿瘤治疗科学有限公司（20件）、厦门大学（11件）、阿尔扎公司 （11件）、辉瑞（9件）、北京工业大学（9件）、ABBVIE公司（9件）、约翰霍普金斯大学（8件）、上海泽润生物（6件），其中厦门大学、北京工业 大学和上海泽润生物为国内申请人。

　　我国因市场潜力巨大吸引了跨国巨头在中国疫苗领域进行专利布局。以默沙东（38件）和葛兰素史克（28件）为例，他们都在我国提交了众多专利申请。事 实上，为了在中国成功推出希瑞适，葛兰素史克进行了长期而周密的专利布局，从抗原、制备、配方、使用领域均有涉及。值得一提的是，葛兰素史克采取了多重保 护策略，例如针对HPV16和HPV18提交保护范围略有不同的专利申请，在保护范围扩大的同时也达到了延长专利保护期的目的。

　　宫颈癌疫苗巨头默沙东也是专利布局和专利运用的高手，在其宫颈癌疫苗上市之前，其围绕宫颈癌疫苗的核心技术提交了一系列的专利申请。这些专利申请基本 反映了该公司对HPV的研究进展，如从编码病毒基因型的DNA，到病毒蛋白的优化表达，以及形成包含HPV病毒样颗粒药物组合物的最终疫苗产品，形成脉络 清晰、保护全面的专利保护网。例如默沙东2008年提交的要求保护多种亚型的HPV VLP专利申请是Gardasil升级产品V-503的核心技术，该技术包括了9种HPV病毒亚型VLP在内的疫苗产品，已完成临床试验，并向美国食品和 药物管理局提交了上市申请。

　　国内企业仍需加快研发

　　近年来，我国企业积极参与宫颈癌疫苗市场角逐，相关研究已经取得了一定突破，目前已有2种疫苗进入临床试验和上市审批阶段。其中，厦门大学自主研制的 HPV16/18 VLP型宫颈癌疫苗已经进入临床试验III期，这是国内第一个也是全球第三个进入临床试验的宫颈癌疫苗。据了解，厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技 术研究中心联合厦门万泰和北京万泰生物药业两家公司，基于大肠杆菌蛋白表达平台研发的HPV16/18 VLP型宫颈癌疫苗，已有3件专利申请获得授权。

　　继厦门大学之后，上海泽润生物公司也获得了CFDA颁发的新药临床试验批件，成为了第二家进入临床试验阶段的内资药企。

　　笔者认为，HPV16型和HPV18型是引发子宫肿瘤的最主要的亚型，且该领域国外来华专利申请的专利保护范围有限，相关企业可选择现有专利布局未覆 盖到的亚型组合，开发新多价疫苗，亦可针对抗原蛋白进行改造修饰模拟，积极布局专利。例如，长春百克根据中国及亚洲妇女宫颈癌高发VP58亚型的特点，进 行了新亚型组合，提交一件基于高发病率的HPV6、HPV16和HPV58亚型病毒样颗粒的疫苗组合物专利申请，并获得专利授权，这种开发新多价疫苗的方 式既可规避专利风险，又能有效提高疫苗的预防作用。

　　笔者建议，为推进我国宫颈癌疫苗产业化进程，降低产业化风险，相关部门应加大对国内相关重点企业和科研院所的支持力度，增强国内宫颈癌疫苗产业防范和应对专利风险的能力。（刘庆琳）​​​​