生物通报道：来自约翰霍普金斯大学，霍德华休斯医学院的研究人员发表了题为“Spatial Organization of Hippo Signaling at the Plasma Membrane Mediated by the Tumor Suppressor Merlin/NF2”的文章，针对一直备受关注的抑癌基因Merlin/NF2的作用，揭示了Merlin与Hippo信号途径之间的重要关联，从而解析了Merlin的一个重要的分子功能。相关成果公布在9月5日Cell杂志在线版上。

文章的通讯作者是约翰霍普金大学分子生物学教授，****潘多加博士，潘教授曾就任美国德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）终身教授，主要研究细胞生长与分裂的基因调控，之后放弃德州大学终身教授的荣誉，前往约翰霍普金斯大学任教。

早前的生物模型研究发现，肿瘤抑制基因NF2编码一个含有FERM区域的蛋白Merlin，Merlin蛋白具有在细胞外胞浆附近抑制丝裂信号的功能，是许多细胞和组织类型中复制过程的一个重要调节因子。

然而虽然Merlin/NF2的抑癌作用早在二十年前就已经被确定，但是关于其精确的分子作用机制，科学家们仍然知之甚少。近期的果蝇研究表明，Merlin与Hippo途径之间存在潜在关联，就此在这篇文章中，研究人员展开了深入探讨，破解了Merlin/NF2参与的质膜信号空间调控的新机制。

Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。近年来越来越多的证据表明，这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，特别是与癌症的发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题，而且对人类疾病的治疗具有指导意义。

最新研究中，研究人员在果蝇和哺乳动物中均发现Merlin能促进下游Hippo信号途径，并且这一过程不需要激活Hpo/Mst的内在激酶活性，这与之前研究显示的Merlin通过Hpo/Mst作用的通常线性模型并不相同。

而且Merlin能直接结合和召集效应激酶Wts/Lats，聚集到细胞膜上，从而通过Hpo-Sav激酶复合物促进Wts磷酸化。进一步研究还显示，如果肌动蛋白细胞骨架遭到破坏，也会促进Merlin-Wts 相互作用，这就表明Merlin参与了Hippo信号的调控。

这些研究结果揭示出了Merlin的一个重要的分子功能，并指出质膜是Hippo信号传导过程中的一个关键亚细胞元件。

Merlin的作用与一种已知罕见遗传病：2型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 2 ，NF2)密切有关，NF2是一种罕见的以脊骨和大脑多发肿瘤为特征的遗传病。1993年，麻省综合医院以及其它机构研究人员发现了NF2基因。当时就发现NF2显然是一个肿瘤抑制基因，但其确切功能还不清楚。NF2基因编码的蛋白被命名为merlin，存在于细胞膜与支持细胞的细丝网络——细胞骨架之间的界面。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Spatial Organization of Hippo Signaling at the Plasma Membrane Mediated by the Tumor Suppressor Merlin/NF2

Although Merlin/NF2 was discovered two decades ago as a tumor suppressor underlying Neurofibromatosis type II, its precise molecular mechanism remains poorly understood. Recent studies in Drosophila revealed a potential link between Merlin and the Hippo pathway by placing Merlin genetically upstream of the kinase Hpo/Mst. In contrast to the commonly depicted linear model of Merlin functioning through Hpo/Mst, here we show that in both Drosophila and mammals, Merlin promotes downstream Hippo signaling without activating the intrinsic kinase activity of Hpo/Mst. Instead, Merlin directly binds and recruits the effector kinase Wts/Lats to the plasma membrane. Membrane recruitment, in turn, promotes Wts phosphorylation by the Hpo-Sav kinase complex. We further show that disruption of the actin cytoskeleton promotes Merlin-Wts interactions, which implicates Merlin in actin-mediated regulation of Hippo signaling. Our findings elucidate an important molecular function of Merlin and highlight the plasma membrane as a critical subcellular compartment for Hippo signal transduction.

 

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