生物通报道：来自复旦大学生科院，加州大学圣地亚哥分校等处的研究人员揭示出了胰腺癌中乳酸脱氢酶A（LDH-A）的一种上调作用机制，指出LDH-A的一种乙酰化修饰会抑制其活性，并靶向分子伴侣介导的细胞自噬，因此在胰腺癌患者体内，这种乙酰化会减少，并伴随LDH-A蛋白表达水平的增高。这一研究成果公布在3月21日Cancer Cell杂志在线版上。

文章的通讯作者是复旦大学生科院管坤良教授，熊跃教授（同属于北卡罗纳大学生物化学与生物物理系），以及雷群英教授，这一研究团队曾在2006年于Science杂志上发表文章，初步探明了基因突变促进神经胶质瘤生长的分子机理，找到了遏制肿瘤生长的有效代谢物，为神经胶质瘤及其他肿瘤的治疗带来新的曙光。

生物通专访文章：

专访雷群英：肿瘤属于代谢性疾病

专访管坤良：身边的人，身边的学术环境

肿瘤细胞通常需要增加葡萄糖的摄取，以及乳酸堆积。乳酸是由乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDH-A）催化丙酮酸产生的，这种酶在癌细胞中常常过量表达，对于细胞生长具有重要的意义。

研究发现c-Myc或HIF1α转录增高，也许促进了某些癌症类型中LDH-A的表达量，在这篇文章中，研究人员对LDH-A展开了深入的分析，发现LDH-A会在lysine 5位置上乙酰化，这种乙酰化能抑制LDH-A的活性。

此外，K5-乙酰化LDH-A能被HSC70识别，继而被传递到溶酶体中降解。如果用一个乙酰化模拟突变体替代内源性LDH-A，就会降低细胞的增殖和迁移。更重要的是，胰腺癌患者体内的K5-乙酰化LDH-A会减少。

这些研究揭示了胰腺癌中LDH-A的一种上调作用机制，也就是说Lysine-5位置上的乙酰化能负调控乳酸脱氢酶A，靶向分子伴侣介导的细胞自噬，因而在胰腺癌患者体内，这种乙酰化会减少，并伴随LDH-A蛋白表达水平的增高。

这一研究团队近年来获得了许多重要的研究成果，近五年发表研究论文十多篇，在Science杂志上发表3篇， Cancer Cell 1篇等，2011年底出版的Cancer Cell增刊“Spotlight on China, 造福人类 战胜癌症”，对这一实验室进行了专题报导。

本月，管坤良教授也在Cancer Cell上发表评述性文章，介绍了R-2-HG的研究新机制，指出R-2-HG能可逆的诱发白血病，这为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。

研究证明了一种IDH1抑制剂，能在体外白血病模型中抑制并逆转细胞生长的主要动力，这些发现也有助于开发针对那些IDH1或IDH2突变携带者的新治疗方法。此外这项研究还进一步阐明了IDH致癌作用机制，以及解析影响癌症模型中肿瘤生长的IDH抑制剂的可能作用。

管坤良教授指出，IDH突变基因的作用是独一无二的，因为它们失去了正常的催化活性，变成了另外一种新功能：诱导产生R-2-HG，这不仅表明R-2-HG能在体外可逆诱导白血病发生，而且也为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Lysine-5 Acetylation Negatively Regulates Lactate Dehydrogenase A and Is Decreased in Pancreatic Cancer

Tumor cells commonly have increased glucose uptake and lactate accumulation. Lactate is produced from pyruvate by lactate dehydrogenase A (LDH-A), which is frequently overexpressed in tumor cells and is important for cell growth. Elevated transcription by c-Myc or HIF1α may contribute to increased LDH-A in some cancer types. Here, we show that LDH-A is acetylated at lysine 5 (K5) and that this acetylation inhibits LDH-A activity. Furthermore, the K5-acetylated LDH-A is recognized by the HSC70 chaperone and delivered to lysosomes for degradation. Replacement of endogenous LDH-A with an acetylation mimetic mutant decreases cell proliferation and migration. Importantly, K5 acetylation of LDH-A is reduced in human pancreatic cancers. Our study reveals a mechanism of LDH-A upregulation in pancreatic cancers.


 

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